翻译 上海市公共卫生临床中心 麻醉科 俞立奇
概述
尽管有13项比较研究纳入了2500多名患者，但恢复期的感染性休克患者停用去甲肾上腺素和血管加压素的最佳顺序仍未确定。一个惊人的悖论定义了这篇文献：两项可用的随机试验都表明，首先停用去甲肾上腺素会发生更多的低血压，而观察性证据则一致表明相反。我们认为，这种矛盾是方法论的，而不是生物学的，源于三个相互作用的混淆，没有研究充分解决：将临床医生剂量递增行为与患者血流动力学事件混为一谈的低血压定义；无法区分停药顺序和加压素停药方法（突然与滴定）；以及不受控制的皮质激素使用，通过V3-ACTH-皮质醇轴改变了升压药的药理学。我们提出了一个基于去甲肾上腺素和加压素的不同半衰期、受体生物学和血流动力学作用的药理学框架，该框架对每种停药方法中哪些患者的风险最大进行了具体预测。我们还确定了一个亚组，即左心室功能降低的患者，其中来自两个独立数据集的定向证据表明，加压素首先停药可能有益，但需要前瞻性验证。我们提出了一项2×2析因试验，同时解决了顺序和方法问题，并注意到最近注册的WAVES试验（NCT07067866）将提供关于撤药方法的补充证据，这将加强这种设计的理论基础。
关键词
感染性休克；加压素；去甲肾上腺素；加压素停药；药理学；反向复苏；重症监护
1、引言
在同期队列中，感染性休克的28天死亡率为28%-37%，血管升压药仍然是其血流动力学基石。拯救脓毒症运动建议将去甲肾上腺素作为一线治疗，当剂量超过0.25-0.50μg/kg/min时，添加加压素作为儿茶酚胺的辅助药物。指南详细介绍了何时以及如何开始使用这些药物。但指南对如何停药保持沉默。
2010年至2026年间发表的13项比较研究试图回答这个问题，纳入了2500多名患者并进行了两项荟萃分析。最新的综合研究发现，不同停药顺序的低血压发生率没有总体差异（OR 0.43，95%CI 0.18-1.03），但异质性极强（I2=91%），作者警告不要得出临床结论。Mallmann等人指出，突然与滴定后的加压素撤药可能解释了观察结果和随机对照试验结果之间的差异，但没有从机制上进行检验。本综述通过提供药代动力学依据、阐明其造成的地域混杂因素，并将其应用于一个表型指导的撤药框架，进一步发展了上述观察。
我们提出了四个论点：去甲肾上腺素和加压素的药代动力学预测了从未纳入撤药研究设计的不同停药风险；这篇文献中的显性低血压定义反映了临床医生的行为，而不是患者的生理；加压素的突然停药与滴定停药的方法可能比停药顺序更重要；左心室功能降低的患者可能代表了一个机制上不同的亚组，值得单独研究。
2、文献检索
从最初的文献到2026年3月，我们使用“加压素”、“去甲肾上腺素”、“加压素治疗”、“停药”和“感染性休克”等术语搜索了PubMed和Embase。如果研究比较了感染性休克恢复阶段先停止去甲肾上腺素治疗与先停止加压素治疗的患者之间的结果，则纳入了这些研究。手动搜索了纳入研究和先前荟萃分析的参考文献列表。确定了13项主要研究：2项随机对照试验和11项回顾性对照研究（见表1）。本次综述没有在统计上重新汇总数据；引用的汇总估计来自Mallmann 2026年和Hammond 2019年个体患者数据的荟萃分析。
表1 ： 13项血管加压素停药研究的特点。 Retro=回顾性队列；RCT=随机对照试验；N/R=未报告；LV=左心室重点。
†Sacha 2018：皮质激素使用率为64.5%（AVP优先）vs 71.4%（NE优先），p=0.11。NE第一组的数值较高。‡Bredhold 2020：根据之前的报告更正。验证率：17/34（50%）为NE优先，31/52（60%）为VP优先，p=0.38。§Song 2021:n=961为感染性休克亚组；总队列n=2035包括所有休克类型。调整后的OR 4.08适用于整个队列。‖Taylor 2022：独家EF≤40%。VP优先：ICU LOS较短（9天vs 15天，p=0.01），MV持续时间较短（6天vs 11天，p=0.029），升压药重新启动较低（调整后比值比0.20，95%置信区间0.05-0.75）。低血压81%vs 76%，NS。 2026：仅适用于机械通气患者。MV持续时间（主要结局）NS（p=0.635）。死亡率调整OR 0.30（p=0.046）需要谨慎解释：VP第一组的基线SOFA明显较高（9.11比7.32，p=0.024）。
图1 ： 停药后药代动力学衰减。去甲肾上腺素（蓝色实线）的血浆半衰期约为2-3分钟，在停药后10-15分钟内降至接近零。加压素（绿色虚线）的半衰期为10-35分钟，在30-90分钟内逐渐衰减。阴影区标志着加压素缺乏缺口：外源性加压素下降，而内源性生产（因感染性休克而耗尽）不足以弥补的时期。这种动力学不对称性预示着，与逐渐减量相比，突然停用加压素会带来更大的血流动力学风险，与停药顺序无关。
3、药理学基础
3.1.去甲肾上腺素：升压强心药的难题
去甲肾上腺素通过α1和β1肾上腺素受体发挥作用，使其同时成为升压药和强心药。因此，停用去甲肾上腺素会消除全身血管阻力支持和直接心肌正性肌力，这一区别在停药文献中没有受到关注，可能会通过心脏表型解释不同的血流动力学结果。去甲肾上腺素的血浆半衰期约为2-3分钟，停药后10-15分钟内水平降至接近零。如果心血管系统不能在该窗口内进行代偿，低血压是一种直接的药理学后果。长时间输注也会导致肾上腺素能受体下调，可能会削弱停药时的代偿能力。据我们所知，13项停药研究中没有一项将停药持续时间记录为变量，尽管它具有机制相关性。
3.2.加压素：缺乏、半衰期和V3轴
加压素通过aGq-IP3-钙途径激活血管平滑肌上的V1受体，其机制独立于儿茶酚胺信号传导。这种独立性在临床上很重要：即使一氧化氮过量和受体下调削弱了既定感染性休克中儿茶酚胺的反应性，加压素的血管收缩作用也会得到保留。因此，这两种药物在药理学上是不可替代的。
对于重症患者，加压素的血浆半衰期约为10-35分钟，其动力学衰减比去甲肾上腺素更为缓慢。这种不对称性是加压素缺乏的基础（图1）：输注停止后，外源加压素下降，而内源性产生（在感染性休克发作后2小时内耗尽）可能不足以代偿。高达三分之一的稳定期患者存在可测量的加压素缺乏症。和肽素(Copeptin)为识别这种表型提供了一种实用的床旁替代指标，尽管我们承认，一种全面的生物标志物指导的方法理想情况下也需要整合肾上腺功能评估和肾上腺素受体敏感性的替代指标，这两者在当前的临床实践中都没有常规测量。
加压素还作用于垂体前叶的V3受体，以刺激ACTH释放和皮质醇分泌。皮质激素反过来上调肾上腺素能受体密度。停止加压作用，从而在加压作用丧失的同时消除V3介导的皮质醇信号，这对尚未接受外源性氢化可的松治疗的患者来说是一种双重损伤。Wu在2020年的荟萃分析将皮质激素的使用确定为一种显著的效应调节剂，NE首次降压益处仅在低类固醇队列中达到统计学意义（OR 0.18，95%CI 0.04-0.78）。我们强调，V3-皮质醇相互作用在停药决策中的临床应用仍然是一个机制假说；没有前瞻性研究通过皮质激素的使用来确定停药策略。
任何停药研究都没有解决的另一个异质性来源是启动时加压素血流动力学反应的多变性。大约45-50%的感染性休克患者对加压素反应良好，与无反应者相比，反应者在随后的6小时内表现出明显不同的去甲肾上腺素轨迹。这意味着到达停药期的患者在血流动力学上并不均匀：无反应者在整个休克过程中通常需要更高的儿茶酚胺剂量，这在停药开始时产生了系统性的基线差异，这在任何已发表的研究中都没有得到解释。
4、文献为何自相矛盾
4.1.低血压定义的伪差
主要的方法学问题是低血压结果的定义，这在不同的研究中有所不同，系统地影响了结果（表3）。大多数研究采用了Bauer在2010年的原始定义，该定义将剩余升压药的任何剂量增加都算作低血压事件。如图2所示，该定义的行为因床边的药物而异。当首先停止使用加压素并保留去甲肾上腺素时，临床医生很容易在其宽范围内（0.01-1.0μg/kg/min）向上滴定去甲肾上腺素，这被视为低血压事件。当去甲肾上腺素首先停止使用而加压素仍然存在时，临床医生会重新启动去甲肾上腺素，而不是将加压素升高到超过其常规上限0.03-0.04 U/min——在大多数定义中归类不同。结果是临床医生的行为伪差。
将剂量递增排除在定义之外的研究一致发现，停药策略之间没有差异。跨研究使用的MAP阈值也各不相同（≤60至≤70 mmHg），为已经不一致的结果指标增加了另一层异质性（表3）。我们知道，大多数研究都有一个共同的Bauer衍生框架；我们的论点不是定义随意不同，而是包含结构不对称的一个有争议的定义在没有经过严格审查的情况下在文献中传播。
表3 ： 血管加压素脱机研究中使用的低血压定义。 MAP=平均动脉压；SBP=收缩压；RCT=随机对照试验。大多数行显示了使用Bauer在2010年定义或近似变体（剂量增加被视为事件）的研究。去甲肾上腺素（0.01-1.0μg/kg/min，宽）和加压素（上限0.03-0.04 U/min，窄）之间的剂量范围不对称意味着这种共享定义的行为因床旁尚在使用的药物而异，从而产生了图2中描述的临床医生行为伪差。
图2 ： 低血压定义伪差。当加压素首先停用，去甲肾上腺素仍在使用时，临床医生会反射性地在其宽剂量范围内（0.01-1.0μg/kg/min）向上滴定去甲肾上腺素。在使用Bauer在2010年定义的研究中——剩余升压药的任何剂量增加都被视为低血压事件——这种反射被归类为一种结果。当去甲肾上腺素首先停止使用，加压素仍然存在时，临床医生会重新启动去甲肾上腺素，而不是将加压素升高到超过其常规上限（0.03-0.04 U/min），这在大多数定义中归类不同。两种药物之间的剂量范围不对称是共享定义产生系统性不同明显结果的机制。从定义中排除剂量递增的研究一致发现，脱机策略之间没有差异。MAP=平均动脉压；NE=去甲肾上腺素；VP=加压素。
4.2.方法，而不是顺序：随机对照试验实际上告诉我们什么
如图4所示，每项突然停用加压素的观察性研究都位于零线左侧，表明NE优先更安全。两项随机对照试验——韩国的DOVSS 2018和巴西的RENOVA2025——都位于右边，表明VP优先是等效的或更可取的。这是与研究设计完全相关的混杂变量的模式。
这个变量就是加压素的停用方法。所有九项美国观察性研究主要涉及突然停药，这是大约70%的北美重症监护室临床医生的做法。两项随机对照试验均使用滴定停药；在RENOVA的39名VP首发患者中，只有3名突然停药。药代动力学预测是直接的：在内源性加压素缺乏的患者中突然停用加压素会产生急性血流动力学损害，逐渐减少会减弱这种损害。最近注册的WAVES试验（NCT07067866）将提供第一个前瞻性随机对照试验证据，直接比较滴定法与突然的血管加压素停药法——这个问题一旦得到回答，将进一步澄清顺序或方法是否是停药结果的主要决定因素。
图4 ： 通过血管加压素停药研究得出的低血压发生率森林图，用血管加压素停药方法进行颜色编码。首先停用去甲肾上腺素的低血压与首先停用加压素的低血压的比值比，以对数标度绘制。OR<1有利于NE先停药；OR>1优先考虑停用加压素。橙色方块：加压素突然停药（所有美国观察性研究）。绿色方块：滴定加压素停药（两项随机对照试验，均非北美）。灰色方块：使用限制性低血压定义的研究，没有显著差异。橙色簇（OR=1.0左侧）和绿色簇（右侧）之间的清晰分离表明，观察结果和随机对照试验结果之间的明显矛盾遵循的是停药方法，而不是研究设计本身。亚组菱形显示了Mallmann 2026的突然AVP停药研究的合并OR（OR 0.22，95%CI 0.07-0.68）和滴定AVP随机对照试验（OR 4.04，95%CI 1.28-12.7）。 数据更正：Bredhold 2020的 OR 由已核实的50%与60%发生率推算得出，p=0.38；Taylor 2022的未校正低血压（粗略低血压）图中标记为 NS（无统计学意义）（校正后 OR 0.20仅适用于EF≤40%患者的血管加压药重新启用）；Starkel 2025的卡方检验p=0.85，log-rank检验p=0.10。WAVES 试验（NCT07067866）将围绕“撤药方式”这一问题提供随机对照试验证据。 NE=去甲肾上腺素；AVP=精氨酸加压素；RCT=随机对照试验。
4.3.皮质激素：一种不受控制的效应调节剂
13项研究中只有5项报告了皮质激素的使用率，在初步分析中没有对其进行调整。在有数据的情况下，模式是一致的：在报告这一信息的每个队列中，NE第一组以更高的数字接受皮质激素治疗（Sacha 2018的71.4%对64.5%；Hammond 2019 IPD荟萃分析的~70%对~62%）。V3-皮质醇轴的机制预测是，这种不平衡将独立地有利于NE第一组。这仍然是一个需要前瞻性评估的假设。
4.4.心功能障碍亚组
Taylor在2022仅纳入了EF≤40%的患者，并发现加压素首次停药与ICU住院时间较短（9天对15天，p=0.01）、机械通气时间较短时（6天对11天，p=0.029）和加压素重新启动较低（调整后的OR0.20，95%CI 0.05-0.75）相关，尽管粗略低血压率没有差异。同样，2026年的研究发现，在机械通气患者中，加压素首次停药的调整后死亡率较低（OR 0.30，95%CI 0.09-0.98，p=0.046），尽管MV持续时间的主要结局没有显著差异（p=0.635），加压素第一组的基线SOFA评分明显较高（9.11比7.32，p=0.024），这大大限制了因果关系的解释。
生物学原理在机制上是一致的：首先在收缩储备减少的患者中停用去甲肾上腺素，可以消除β1的肌力，同时留下一种纯的升压药，在没有直接心肌支持的情况下增加后负荷。然而，我们强调这仍然是一个假设。垂体后叶素已用于心源性休克，没有确定的危害，EF≤40%亚组的最佳脱机顺序需要前瞻性验证，然后才能纳入实践指南。
4.5.低血压时间作为更能提供信息的终点
二元24小时低血压率不太适合药代动力学问题。Sacha在2018年发现，与首次停用加压素相关的风险在最初的1-2小时内最高，在12-24小时内均衡，与突然停用的动力学预测相匹配。Starkel在2025年选择了6小时的窗口期，没有发现显著差异（54%对61%，p=0.85；对数秩p=0.10）。临床相关血流动力学事件发生在药物药代动力学定义的窗口内，而不是标准的24小时惯例。
5、脱机决策的机制框架
图3将这些论点组织成临床表型。我们强调这个框架是假设生成的，而不是基于证据的指导；它的分支反映了来自回顾性数据集的机制推理和方向性数据，而不是前瞻性验证。如果不同时指定四个变量：加压素停药方法、加压素缺乏状态、心脏功能储备和皮质激素的使用，就无法回答“应该先停用哪种加压素？”的问题。没有一项已发表的研究对这四项进行了说明。
图3 ：提出的表型指导的升压药停药框架（假设生成）。该框架将机制预测和定向回顾性数据组织成临床表型。标记为“假设”的分支反映了有限追溯证据支持的机制推理；这些都没有得到前瞻性验证。首先根据左心室功能对患者进行分层：根据Taylor 2022和Alshreef 2026的定向数据，EF≤40%的患者可能会从加压素首次停药中受益，尽管加压素也已用于心源性休克，但没有确定的危害，需要前瞻性验证。在心功能保持的患者中，加压素缺乏状态（copeptin）指导下一步的决定：无论顺序如何，缺乏的患者都应接受滴定减量治疗。皮质激素的使用通过V3-ACTH-皮质醇轴控制最后一个分支——这一假设得到了一个荟萃分析亚组的支持，但尚未进行前瞻性评估。滴定加压素停药是普遍建议。EF=射血分数；NE=去甲肾上腺素；VP=加压素；ACTH=促肾上腺皮质激素。
对于左心室功能降低的患者，机制预测倾向于先停用加压素，两个回顾性数据集指向了这个方向。对于加压素缺乏的患者来说，方法比顺序更重要；突然停药在药理学上相当于在活动性激素缺乏症期间停药。对于使用皮质激素的患者来说，V3-皮质醇耦联可能会被有效中和，可能会使任何一种停药顺序都可以接受——尽管这是推测性的。在所有表型中，滴定加压素停药是现有数据最一致支持的建议，也是在没有进一步证据的情况下最容易立即采取行动的建议。
6、通向一个动力充足的试验
现有的证据基础不支持将NE优先与VP优先停药进行简单的随机对照试验。它支持2×2析因设计（表2），将患者随机分为顺序和方法，在交互项内作为预先指定的问题。WAVES试验（NCT07067866）将单独研究方法——加压素的滴定法与突然停药法——并将提供重要的基础证据。我们提出的析因设计是互补的，而不是冗余的：它解决了最优方法是否与脱机序列相互作用，这是WAVES无法回答的问题。与所有临床试验一样，需要在不同环境中进行验证性复制，以建立普遍性。
图2 ： 建议的2×2析因试验设计。 主要终点：持续无升压药状态的时间（两种药物均停用≥6个连续小时，无需重新启动）。主要影响：序列（列）和方法（行），独立估计。交互术语：序列×方法（预先指定）。样本量：在80%功率下，约400名患者（每组100名）。预先指定的亚组：左心室功能（EF≤40%vs>40%）；脱机时的copeptin；皮质类固醇使用；加压素剂量（≤0.02 vs>0.02 U/min）。WAVEStrial（NCT07067866）仅解决方法问题；这种析因设计还解决了序列和序列×方法的相互作用。
主要终点应该是持续无加压药状态的时间，定义为两种药物连续停用≥6小时而不重新开始。这避免了损害先前主要终点的剂量递增伪差，类似于既定的呼吸机脱机终点。低血压应该是第二个标准化定义，明确排除剩余升压药的剂量限制。
至关重要的是，试验必须明确客观的停药启动标准，即开始停药方案的触发因素。如果这留给临床判断，那么在开始时就会引入扭曲观测数据的混淆。我们提出了改编自己发表的停药研究的标准：升压药剂量稳定或连续减少≥6小时；MAP≥65 mmHg，最初2小时无液体快速输注；乳酸≤2 mmol/L或从峰值下降≥10%；记录在案或临床确定的充分源控制；开始或完成机械通气脱机。这些标准使随机化时的血流动力学状态标准化，消除了临床医生的自由判断权作为变量。
机制上需要预先指定的亚组：左心室功能（EF≤40%，和脱机开始时床边超声心动图显示EF>40%）；加压素缺乏状态（copeptin水平）；皮质激素使用；以及停药开始时的加压素剂量（≤0.02 vs.>0.02 U/min）。在80%的功率下，大约需要400名患者（每组100名）。
7、结论
血管加压素停药的文献尚未解决是否应首先停止使用去甲肾上腺素或血管加压素，因为在不受控制的条件下研究了错误的变量。从现有数据中得出的最有说服力的结论涉及方法，而不是顺序：滴定加压素减量可能比突然停药更安全，这在整个研究设计中是有机制依据和一致的，并且可以立即采取行动。WAVES试验将为这一特定问题提供前瞻性证据。除此之外，这个序列问题仍然是一个真正悬而未决的问题，在提供临床可靠的答案之前，需要进行一项具有标准化停药触发因素、方案化滴定和预先指定的表型亚组的析因试验。
原文地址：https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2026.155729
出处：金水麻谈
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