2026年9月18日，浙江大学脑科学与脑医学学院、教育部脑与脑机融合前沿科学中心马欢教授团队在国际顶级期刊《Neuron》发表重磅研究，首次揭示一条在女性中年期显著增强的外周—脑信号通路。该通路通过扰乱神经元线粒体稳态，导致认知韧性出现“断崖式”下滑，将女性认知衰老从一个局限于大脑的问题，重新定义为全身与大脑共同参与的系统性过程，并将干预窗口精准指向中年。
研究始于对GTEx数据库中人脑、脾脏等11种主要器官转录组的深度分析。数据显示，从40岁起，女性大脑与脾脏中的细胞衰老相关特征同步显著增强，且较同龄男性更为突出。这一跨器官联动现象在自然衰老小鼠和中年人脑组织中均得到验证，促使团队追问：大脑衰老是否并非“孤岛”，而是接收着来自外周的年龄信号？
团队将目光投向miRNA——这类仅20余个核苷酸的非编码RNA，如同基因表达的“微型开关”。通过测序发现，miR-10a-5p在中年雌性小鼠的脾脏和大脑中同步升高，而同龄雄性小鼠无此变化。向上溯源，团队锁定了X染色体上的RNA结合蛋白RBMX。女性拥有两条X染色体，为避免基因剂量过量，其中一条通常被大范围表观遗传沉默。然而，中年时期这种沉默状态发生改变，导致女性脾脏中RBMX表达升高。增加的RBMX更易结合带有RNA甲基化修饰的成熟miR-10a-5p，使其稳定性增强并逐步积累。由此，X染色体的性别差异与中年期表观遗传变化交汇，推动了miR-10a-5p的女性特异性年龄波动。
一个关键转折来自对脑内miR-10a-5p来源的探究。尽管最初假设其由脑内RBMX调控，但中年雌性小鼠脑内RBMX并未明显升高。团队转而探索外周来源：通过给miR-10a-5p加上可识别标记，证实外周注入的miR-10a-5p可抵达大脑皮层；外周抑制该分子后，脑内水平同步下降；切除脾脏同样降低脑内miR-10a-5p。尤为重要的是，用于外周抑制的分子本身不能有效穿过血脑屏障，却依然降低了脑内miR-10a-5p。这意味着，外周信号足以间接重塑大脑状态——这个仅有20余个核苷酸的小分子，就像一条从外周发往大脑的“衰老短信”，将机体的年龄变化实时传递到神经元。
进入大脑后，miR-10a-5p如何干扰认知功能？团队通过靶点预测与实验验证，锁定关键靶点γCaMKII。该蛋白不仅参与神经信息传递，还定位于神经元线粒体，负责维持神经活动所需的能量代谢与钙稳态。当γCaMKII被miR-10a-5p抑制时，神经活动诱导的线粒体钙信号减弱，膜电位下降，活性氧激增，神经元逐渐呈现细胞衰老特征；而补充γCaMKII可逆转上述表型。这相当于外周升高的miR-10a-5p切断了神经元的“电源系统”，使其无法有效“充电”。
该研究最具转化价值的突破在于，miR-10a-5p同时提供了观察与干预大脑衰老的双重可能。血液检测显示，中年女性血液中的miR-10a-5p已然升高，使其成为评估大脑衰老状态的无创候选标志物。考虑到女性此后承担更高的阿尔茨海默病疾病负担，这一外周信号为早期风险识别提供了“仪表盘”。同时，由于脑内miR-10a-5p部分源自外周，保护大脑未必需要突破血脑屏障。在外周抑制miR-10a-5p，即可减少脑内积累、减轻细胞衰老。在人源神经元和雌性5xFAD模型小鼠中，该干预成功恢复γCaMKII水平，改善淀粉样蛋白病理及记忆表现。一条“血液检测—风险识别—外周干预—大脑保护”的精准路径由此显现，为女性中年期认知健康守护提供了全新的科技抓手。
论文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(26)00673-2
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