大脑小胶质细胞里的p38α，可能影响HIV感染者的记忆、认知和神经系统。
红枫湾APP：9月22日，美国加州大学河滨分校研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的一项研究发现，小胶质细胞中的p38α蛋白，可能是HIV引发慢性脑损伤的重要“开关”，为未来神经HIV的治疗提供了一个新的潜在靶点。
研究背景
部分HIV感染者即使抗病毒治疗效果良好，仍可能出现记忆力下降、注意力和思维能力异常、周围神经病变等问题。这类与HIV相关的脑、脊髓及周围神经系统异常，被统称为神经HIV。
但一个具体机制尚不清楚——当HIV复制已经被药物有效抑制后，为何部分感染者的大脑仍会持续受到影响？
此次研究将目标锁定在了MAPK14基因及其编码的p38α蛋白上。
•MAPK14参与病毒感染相关的炎症反应；
•p38α则参与人体多种炎症和细胞信号过程，其不仅存在于大脑，也广泛存在于人体其他细胞中。
研究方法及结果
▶该研究发现，在HIV相关脑损伤中，真正关键的可能是大脑小胶质细胞里的p38α：
红枫湾小编：小胶质细胞可以理解为大脑中的“免疫细胞”，正常情况下负责清理受损细胞、维持脑内环境稳定。
具体而言：
•小胶质细胞表面存在3个能够与HIV包膜蛋白gp120发生作用的重要结合位点；
•当gp120与这些位点发生相互作用后，就可以激活小胶质细胞中的MAPK14/p38α通路，使其进入一种具有神经毒性的状态，进而影响脑功能；
•上述过程并不要求HIV真正感染小胶质细胞。
红枫湾小编：也就是说，HIV甚至不需要真正感染小胶质细胞，仅其表面的gp120蛋白与小胶质细胞发生作用，就可能激活MAPK14/p38α通路，使小胶质细胞进入神经毒性状态，进而引发炎症和神经损伤。
▶为进一步验证这一机制，研究人员使用了一种能够在脑内表达HIV gp120蛋白的神经HIV小鼠模型，同时结合人类细胞模型进行研究。
红枫湾小编：这种小鼠会表现出与HIV感染者部分相似的脑损伤和记忆功能异常。
研究人员通过遗传学方法，特异性去除小胶质细胞中的MAPK14/p38α。结果发现：
•当小胶质细胞中含有p38α时，神经HIV小鼠会出现：
-神经细胞突起减少；
-神经元连接下降；
-大脑皮层和海马体的树突、突触损伤。
其中，海马正是与学习和记忆密切相关的重要脑区。
•当去除小胶质细胞里的p38α后，上述脑损伤没有出现。
这说明，小胶质细胞中的p38α，很可能是HIV引发炎症性脑损伤的重要环节。
研究意义
这项研究进一步揭示了，特定细胞信号通路可能如何在慢性HIV感染过程中影响大脑，同时也缩小了寻找神经HIV治疗靶点的范围。
如果未来可以精准针对脑内小胶质细胞中的p38α通路，就有可能在尽量减少其他影响的情况下，降低HIV相关神经炎症和脑损伤。
研究团队下一步计划分析HIV感染者捐献的脑组织，确认在人类体内，小胶质细胞p38α是否同样参与神经损伤。
红枫湾小编：HIV治疗越来越追求提高长期生活质量和全身健康水平。如果上述机制能进一步得到证实，小胶质细胞p38α或许会成为神经HIV值得关注的新治疗靶点，为改善HIV感染者的长期认知和神经健康提供新的研究方向。
原论文标题：
A Critical In Vivo Role for Microglial p38α MAPK in HIV-1 Associated Inflammatory Brain Injury.
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