近年来氘代药物持续受到关注，2024 年已有多个氘代药物获得 FDA 批准，而在众多氘代策略中，脱氧氘代具有独特价值。由于醇的C–O键键能较高，直接活化相对困难，传统方法主要有以下几种：
•Barton-McCombie型反应：需要使用剧毒的Bu₃Sn–D作为氘源；
•过渡金属催化氘代：通常依赖氘气或昂贵的氘负离子供体；
•电化学/光化学脱卤氘代：虽然可使用D₂O，但底物需要预先转化为苄卤，而卤代反应往往涉及SOCl₂等危险试剂；
•H/D 交换法：通常需要大量过量的D₂O，且位点选择性难以控制。
但这些方法均存在明显局限，因此，如何直接以廉价、绿色、易得的D₂O为氘源，实现醇类化合物的晚期脱氧氘代，是一个兼具合成价值与绿色化学意义但尚未解决的难题。
在此背景下，苏州大学张力教授团队报道了一种实用且绿色的解决方案，以Pd/BrettPhos为催化体系、联硼试剂为还原剂、D₂O为氘源，通过一种非常规的R–[Pd]–OAc与原位生成氘负离子之间的转金属化路径，实现了苄醇、酮、醛、羧酸等多类含氧底物的高效脱氧氘代。
反应条件优化
以2-氟苄基乙酸酯（1a）为模型底物，D₂O为氘源，对反应条件进行筛选：
研究发现：（1）配体的存在至关重要：无BrettPhos时转化率<5%，无氘代产物；（2）DABCO或锌盐：作为温和碱，促进D₂O的umpolung过程，实现完全转化；（3）乙酰化无需柱层析：简化操作，减少废物产生。（4）催化剂结构决定选择性：使用AdBrettPhos Pd G3时，得到的是硼化产物（65%收率），而选择BrettPhos 时，则得到的是氘化产物。其中，2a的收率和氘化率以及3a的产率均是通过以氟苯作为内标的19F NMR测定。
最优条件：苄基乙酸酯（0.3 mmol）、D₂O（4.0 equiv）、Pd(OAc)₂（5 mol%）、BrettPhos（10 mol%）、B₂pin₂或B₂hex₂（2.0 equiv）、DABCO或Zn(OAc)₂（2.0 equiv）、THF（0.2 M），氮气氛围下、70 °C反应12小时，分离收率99%，氘化率94%。
底物适用范围
在最优条件下，对不同底物适用范围进行研究发现：
苄基醇衍生物：
1.当底物为伯、仲、叔苄基醇（2a-2o）时，反应收率以及氘化率可以达到良好至优秀；2.带有三氟甲基、磺酰基、亚氨基、氰基、杂芳基和氨基的底物均可被成功氘代；
3.乙酸酯底物（1d）实现定量转化且无需柱层析即可制备，显著减少废物的产生；
此外，药物或药物中间体，如依折麦布INT A、罗沙伐他汀INT Z7和依折麦布等亦可成功被氘代。值得振奋的是，传统方法需经脱氧卤化-氘化序列才能获得4a和4b，使用本方法巧妙地避免了危险卤化试剂。
酚类：使用甲磺酸酯替代三氟甲磺酸酯，更绿色；氘代产物（5a−5j）以更可持续的方式获得；萘普生中间体（5j）成功氘化。
酮和醛：无膦配体条件下，Pd/CaCO₃ +二硼/D₂O体系实现酮和醛的脱氧氘化；由酮直接制备偕二氘代产物（6a−6f），氘化率良好至优秀；由醛制备CD₂H基团（6g−6i），效果也是不错；此外，底物还兼容吡唑、吲哚等杂环（6f, 6i）。
羧酸和酯：传统策略使用LiAlD₄还原羧酸和酯，得到二氘代苄醇，但需D₂和特殊催化剂才能获得三氘代甲基产物。而本方法中，二氘代苄醇中间体在标准条件下高效转化为三氘代产物（7a−7f），其中化合物7f还可转化为溴化物8，用于合成[²H]₃-索利司他汀。
反应机理
基于一系列机理实验和DFT计算，作者提出了如下反应机理：
1. 氧化加成：Pd(0)与苄基乙酸酯发生氧化加成，生成R-[Pd]-OAc中间体A。
2. D₂O的umpolung过程：D₂O与二硼试剂作用，通过umpolung过程原位生成氘化物等价物（可能为D₂或Pd-D物种）。
3.转金属化：中间体A与氘化物发生转金属化，生成Bn-[Pd]-D中间体E，而非传统的硼化路径（中间体B）。
4.还原消除：中间体E发生还原消除，释放氘代产物，同时再生Pd(0)催化剂。
机理验证：
1.无D₂O对照实验：苄基乙酸酯+B₂pin₂反应仅得出<5%转化率，证明D₂O的umpolung是催化循环的关键驱动力；
2.D₂O/H₂O（1:1）混合实验：氘化率仅26%（H/D产物比2.8:1），证实D₂O的umpolung过程参与反应；
3.Bn-Bpin+D₂O对照实验：无氘代产物生成，从而排除经硼化中间体的脱氘硼化路径；
4.HBPin替代实验：无氢化产物，排除HBPin作为氢化物供体；
5.H₂替代实验：反应顺利进行，支持H₂/D₂作为氘化物来源的转金属化路径；
6.¹H/²H NMR检测：观察到H₂/D₂特征峰（4.54 ppm, THF），证实反应中原位生成D₂；
7.气相分析：检测到D₂生成，直接证据支持D₂参与反应；
8.H₂ vs B₂pin₂竞争实验：仅生成氢化产物，证明H₂的转金属化优于二硼；
9.DFT计算：H₂转金属化能垒2.2 kcal/mol，还原消除能垒1.2 kcal/mol，与实验观察到的facile氢化过程一致。
结论：反应经由D₂O umpolung→原位生成D₂→转金属化→还原消除路径，而非传统的硼化→脱氘硼化路径。配体（BrettPhos）对实现氘化选择性至关重要—使用AdBrettPhos Pd G3时，主要生成硼化产物3a（65%）。
研究亮点
使用廉价、易得、安全的D₂O作为氘源，避免使用有毒锡试剂、昂贵氘化物或爆炸性D₂气体；直接对醇进行乙酰化/氘化，避免SOCl₂等危险试剂，即无需危险卤化步骤；通过非常规转金属化路径实现转金属化；BrettPhos实现氘化，AdBrettPhos实现硼化，验明配体调控选择性；底物覆盖范围广泛，苄基醇、酚、酮、醛、羧酸、酯均可脱氧氘化；部分药物分子后期修饰得到验证；以D₂O为绿色氘源，乙酰化无需柱层析，甲磺酸酯替代三氟甲磺酸酯，完全符合绿色化学理念；通过对照实验、同位素交叉实验、气相分析、DFT计算等手段确证清晰的反应机理，即D₂O umpolung路径。
总结
作者开发了一种利用D₂O作为氘源的钯催化脱氧氘化新方法，以最高99%的收率和94%的氘化率实现了复杂苄基醇的脱氧氘化。该策略通过R-[Pd]-OAc与原位生成的氘化物之间的非常规转金属化路径进行，而非传统的硼化路径—BrettPhos配体是实现氘化选择性的关键。该方法兼容苄基醇、酚、酮、醛、羧酸、酯等多种含氧底物，并成功应用于依折麦布、瑞舒伐他汀、塞来昔布、萘普生等药物分子的后期氘代，特别是能够阻断药物代谢热点。D₂O作为绿色氘源，避免了有毒锡试剂、昂贵氘化物和爆炸性D₂气体，配合无柱层析乙酰化和甲磺酸酯替代三氟甲磺酸酯，体现了绿色化学理念。该工作为氘代药物发现和复杂分子后期功能化提供了实用新工具。
参考资料：
Late-stage deoxygenative deuteration of alcohols with D₂O；Ruyi Yuan, Yu Chen, Shan Cong, Jinfei Shi, Jingjing Ma, and Li Zhang. Green Chem. 2026. DOI: 10.1039/d6gc02735k
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