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从人群风险到伤口分子特征，再到全身预后标志物，糖尿病足管理正走向全程精准化。
作者｜医学界报道组
糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病常见且严重的并发症。蛋白组学研究背景显示，约80%的下肢截肢发生前有DFU，其愈合时间长、截肢风险高、死亡率高，给患者和医疗系统带来沉重负担。然而，如何在早期识别高危个体、预测溃疡愈合轨迹，以及评估全身疾病严重程度，仍是临床面临的难题。在EASD 2026上，三项研究分别从新诊断2型糖尿病（T2D）的早期决定因素、伤口蛋白组学预测愈合时间，以及尿白蛋白-肌酐比值（ACR）作为预后标志物三个角度，为DFU的全程管理提供了新证据。
早期决定因素：新诊断T2D即可识别足部并发症风险
第一项研究基于苏格兰Tayside和Fife地区2008-2022年新诊断T2D的电子健康记录，纳入约20,000人，旨在识别DFU的早期决定因素。研究采用Fine and Gray竞争风险模型（死亡为竞争事件），评估诊断后第一年临床特征对保护性感觉丧失（LOPS）、周围脉搏消失、DFU和截肢的预测价值。
中位随访6.29年，共发生2,783例LOPS、1,372例脉搏消失、662例DFU和202例截肢，5,041例死亡。
结果发现，年龄是神经和血管结局最强的预测因素，60-70岁人群的亚分布风险比（sHR）约为2.0，>70岁约为3.0-4.0（vs <55岁，p<0.0001）。男性（sHR约1.3-1.5，p<0.01）、II/III级肥胖（sHR约1.2-1.6，p<0.0001，vs超重）、吸烟（sHR约1.1-1.4，p<0.05）和既往心血管疾病（CVD）（sHR约1.4-1.8，p<0.0001）也均与风险升高相关。所有糖化血红蛋白（HbA1c）≥53 mmol/mol（vs <53）均与LOPS风险增加相关（sHR约1.3），但仅HbA1c为64-85 mmol/mol与脉搏消失相关。肾功能下降呈现差异性关联：KDIGO估算肾小球滤过率（eGFR）G3与LOPS相关（sHR约1.2，p<0.0001），G3和G4-G5均与脉搏消失相关（sHR约1.7，p<0.05）。在DFU方面，除男性[sHR 1.3，95%置信区间（CI）1.1-1.6，p<0.001]外，已确立疾病的标志物关联最强，包括单丝和脉搏消失（sHR约2.2）、eGFR G4-G5（sHR 1.9，95%CI 1.1-3.3，p<0.001）和既往CVD（sHR 1.8，95%CI 1.6-2.2，p<0.001）。截肢呈现相似模式，但事件数较少，估计精度有限。
该研究提示，T2D诊断时即可识别足部并发症风险因素，神经和血管临床标志物强烈预测溃疡发生，支持早期靶向预防。
伤口蛋白组学：中性粒细胞驱动的免疫特征预测DFU愈合
第二项研究为概念验证研究，从112名1型糖尿病（T1D）或T2D新发DFU患者采集伤口表面拭子，随访6个月或至溃疡愈合。研究采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）进行定量蛋白质组学分析，使用Cox比例风险回归模型调整临床协变量，以错误发现率（FDR）P<0.2为显著性阈值，并采用多种机器学习（ML）方法进行预测测试。
参与者平均年龄67.5（12.3）岁，62.5%为T2D，83.9%伴周围神经病变。预处理后保留256种蛋白质，其中27种与溃疡愈合时间显著相关（P_FDR<0.2）。功能富集分析显示，这些蛋白质主要参与抗菌防御、中性粒细胞脱颗粒和白细胞迁移。与更快愈合相关的顶级蛋白包括S100A8[风险比(HR)：0.68]、PGD（HR：0.65）和CORO1A（HR：0.69），而PSMA5与更慢愈合相关（HR：1.45）。因果中介分析提示，更快愈合相关蛋白的效应部分由甘油三酯信号介导。神经性DFU表现出更高的中性粒细胞衍生先天免疫蛋白表达，神经缺血亚型则呈中间表达，反映病理生理连续体。ML分析确认，这些蛋白足以区分愈合者与慢性溃疡患者。
该研究基于溃疡发生时的伤口拭子，识别出中性粒细胞驱动的先天免疫蛋白特征，可独立于糖尿病类型分层DFU愈合轨迹，但与溃疡病因相关。
尿ACR：DFU不良结局和死亡的“超级标志物”
第三项研究为横断面分析，纳入247名新发DFU患者，按基线ACR分为三组：正常ACR（<30 mg/g，n=77）、中度白蛋白尿（30-300 mg/g，n=75）和重度白蛋白尿（>300 mg/g，n=95）。研究评估基线ACR类别与6个月临床结局的关系，包括伤口愈合、截肢、血管重建/血管成形术、死亡和复合不良结局[未愈合、截肢（任何）、死亡]，并调整年龄、性别和基线HbA1c。
结果显示，总体伤口愈合率中等且各组相似（29.9%、25.3%和29.5%）。然而，从数值上看，不良结局随白蛋白尿恶化呈上升态势；复合不良结局率从正常ACR组的33.8%升至中度组的48.0%和重度组的51.6%（趋势检验p>0.01）。6个月死亡率随ACR升高而升高（14.3% vs 26.7% vs 24.2%，p<0.02）。截肢（任何）率在各组间相似（p=ns），而血管重建手术在重度ACR患者中略多。分层分析提示，不同性别和血糖控制类别中模式相似。
这些发现提示，ACR升高与DFU患者6个月不良结局风险增加相关，尤其是复合不良结局和死亡率。ACR可能作为DFU全身疾病严重程度的“超级标志物”，识别不良结局高风险个体。
小结与展望
三项研究从人群风险识别、伤口分子特征到全身预后标志物，共同推进了DFU的全程管理。新诊断T2D时即可通过年龄、肥胖、吸烟、CVD、肾功能和神经血管标志物识别高危个体；伤口蛋白组学揭示了中性粒细胞驱动的免疫特征，为预测愈合轨迹提供了无创工具；尿ACR则作为一种简便的“超级标志物”，有助于识别不良结局和死亡高风险患者。未来，这些发现有望整合到临床路径中，实现DFU的早期预防、个体化愈合预测和风险分层管理。期待更多研究验证这些标志物的临床效用，并探索针对性的干预措施能否改善DFU结局。
责任编辑丨柏柏
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