Neuron丨USF徐勇团队揭示下丘脑dPVp区 Lef1⁺ GABA 能神经元协调寒冷诱导代谢适应|neuron|下丘脑|介导|神经元|细胞

每到秋冬降温，不少人会格外贪恋火锅、炖菜这类热乎乎的食物，总想吃点高热量的东西；与此同时身体又本能地向往温暖，总想往暖气、被窝里靠。

寒冷环境下，食欲上升、身体产热增加、偏爱温暖环境，这一套成套的身体反应是如何被大脑统一调度的？寒冷信号究竟是怎样在大脑内部转化为进食、御寒、趋暖的生理指令？

2026年9月25日，美国南佛罗里达大学Yong Xu（徐勇）教授团队在《Neuron》上发表研究“A hypothalamic neuronal population coordinates metabolic adaptations to cold”。

该研究在小鼠下丘脑后室周背侧区 dPVp 鉴定出Lef1 阳性 GABA 能冷响应神经元；寒冷可抑制钾通道 Kcnk2，激活该群神经元，同步驱动进食增加、棕色脂肪产热、趋暖行为；长期激活该神经元还能改善葡萄糖稳态；Lef1 转录因子调控 Kcnk2 转录，建立 Lef1‑Kcnk2 介导冷适应的分子环路，拓展中枢冷适应调控机制。

核心亮点速览

dPVp的Lef1⁺ GABA能神经元是冷响应核心
激活该神经元 → 进食↑、棕色脂肪产热↑、趋暖行为↑
分子轴：Lef1转录因子 → Kcnk2钾通道
慢性激活还能改善葡萄糖稳态，为代谢疾病提供新靶点

哪个脑区的神经元在协调冷适应？

冷暴露可特异性激活 dPVp 区 GABA 能神经元，单细胞测序鉴定标记分子为转录因子 Lef1。

化学遗传激活该群神经元，小鼠进食量上升、棕色脂肪产热增强、更偏好温暖环境；抑制该神经元，则小鼠冷暴露时产热下降、冷诱导多食减弱、趋暖行为受损。慢性激活 Lef1⁺神经元，即便进食增多，小鼠胰岛素敏感性与葡萄糖稳态依然得到改善。该脑区神经元同时接收温度调控关键脑区 POA、DMH 的输入，并广泛投射至多个体温调控核团。

因此，dPVp区Lef1⁺ GABA能神经元是冷响应核心，调控进食、产热、趋暖全套冷适应行为，慢性激活改善糖代谢。

寒冷如何激活这群神经元？

ChIP‑seq 与荧光素酶实验证实，转录因子 Lef1 可结合Kcnk2基因的启动子与增强子，正向促进 Kcnk2 转录；冷暴露条件下 Lef1 表达下调，造成 Kcnk2 表达降低。

Kcnk2 编码 TREK‑1 钾通道，离体脑片证实 dPVp 神经元具备固有温度敏感性，温度降低可抑制 Kcnk2 钾电流，促使神经元去极化放电。敲低 Lef1 会下调 Kcnk2，重现部分冷适应相关表型。

因此，Lef1正向调控Kcnk2转录；寒冷下调Lef1→Kcnk2↓→钾电流抑制→神经元去极化激活。

Kcnk2 通道直接介导 dPVp 神经元对寒冷的生理响应

在 dPVp 神经元中过表达持续激活突变体 Kcnk2‑E306A，会削弱神经元对低温的响应，冷诱导的多食、BAT 产热、趋暖行为均被抑制；局部给予Kcnk2 抑制剂 spadin，可模拟寒冷带来的生理改变，提升进食与体温。

CRISPR 介导 dPVp 神经元 Kcnk2 敲低，同样复刻冷适应表型，改善胰岛素敏感性。离体电生理进一步证明，温度对该神经元的调控效应依赖 Kcnk2 钾通道活性。

因此，Kcnk2通道直接介导dPVp神经元对寒冷的响应；抑制它模拟寒冷效应，持续激活它阻断冷适应。

一张图看懂：天冷为什么想吃、想暖、想囤能量？

该研究鉴定出下丘脑 dPVp 区域 Lef1⁺ GABA 能冷响应神经元，这套神经元可以整合温度信号，协调进食增加、棕色脂肪产热、趋暖行为，慢性激活还可以改善糖代谢；分子层面，转录因子Lef1 正向调控钾通道Kcnk2转录，低温下调 Lef1 进而抑制 Kcnk2，使神经元发生去极化激活，介导全套冷适应生理输出；该工作揭示一条全新中枢冷适应环路，为代谢疾病干预提供潜在细胞与分子靶点。