Mitsunobu反应实战踩坑指南
在有机合成实验室，Mitsunobu反应几乎是绕不开的经典反应。
图 1
它反应条件温和，能够把醇的羟基替换成各类亲核基团Nu：醇+羧酸可以得到酯，醇+酚能够构建芳基烷基醚。此外，Mitsunobu反应遵循SN2机理，可以让醇的手性中心发生构型翻转。因此在天然产物和药物中间体的合成工作中，Mitsunobu 反应是调整、反转手性中心构型的一把利器。
但Mitsunobu也是出了名的“娇气反应”。不少合成小伙伴都踩过坑。明明重复文献条件，结果却时好时坏。看似简单的操作，稍有疏忽就会全盘翻车。今天我们就结合反应机理，梳理 Mitsunobu 反应最常见的失败诱因与排查思路。
反应机理
01
Mitsunobu反应机理可分为三个步骤：
步骤一：甜菜碱式中间体的形成与质子转移
图 2
在这个阶段，三苯基膦（PPh₃）上磷原子的孤对电子对DEAD(或者DIAD)中的氮-氮双键进行亲核进攻，形成甜菜碱式中间体。
图 3
进攻后，甜菜碱式中间体会夺取亲核试剂（Nu-H）的质子，形成Nu-和DEAD-PPh3络合阳离子。
步骤二：醇的活化
图 4
底物醇的氧原子作为亲核试剂，进攻高活性的DEAD-PPh3络合阳离子，生成了烷氧基鏻盐。烷氧基鏻盐是一个极好的离去基团，使得原本不好离去的羟基变成一个易于离去的烷氧基三苯基膦酸酯。
阶段三：亲核取代与产物生成
图 5
这是一个SN2亲核取代反应，如果底物醇是手性的，其构型会完全翻转。同时，三苯基氧膦（O=PPh₃）作为离去基团离去。最终生成目标产物。
单看反应机理，整个过程一气呵成，看起来似乎没有什么操作难度。可为什么你的 Mitsunobu 反应总是屡屡失败？接下来我们就结合前面讲到的反应机理，拆解你的实验到底是在哪一步出了问题。
反应失败的原因
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2.1 亲核试剂的酸性不够？
Mitsunobu反应在很温和的条件下进行，大部分基团都不会影响反应。但亲核试剂质子的pKa值必须小于甜菜碱式中间体的pKa值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体夺取，反应不能进行。
图 6
比如常用到的Mitsunobu的醚化反应，作为亲核试剂的羟基通常式酚羟基或者其他pKa<13的羟基，
图 7
当然，这也不是绝对，如果作为亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基Mitsunobu 醚化反应也能进行。
图 8
同样，在Mitsunobu的氨基取代反应中参与反应的胺必须有足够的酸性，酰胺，磺酰胺，亚胺和叠氮化合物都可以参与反应。对于酸性不够的伯胺，我们可以引入吸电子能力强的保护基（如Ns，Ts等）以提高它的酸性，确保反应能够顺利的进行。
图 9
Samanta, K.; Srivastava, N.; Saha, S.; Panda, G. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 1553
2.2 水的影响？
Mitsunobu 反应极度怕水，体系必须严格无水。下面我们来看看水是如何干扰反应的。
第一，水会竞争甜菜碱中间体对亲核试剂 Nu-H 的拔氢过程。
一般 Mitsunobu 所用 Nu-H（羧酸、邻苯二甲酰亚胺等，pKa≈5~10）酸性远强于水。无水条件下，甜菜碱中间体会优先拔除 Nu-H 上的质子。但体系一旦含水，甜菜碱会同时接触 Nu-H 与水分子，发生竞争性质子转移。
图 10
我们可以参考图10 理解甜菜碱和水之间的作用。需要注意的是，甜菜碱的碱性是弱于OH⁻的，理论上它无法完全夺取水的质子生成大量 OH⁻。这个过程其实是一个可逆平衡，且平衡偏向左侧。可尽管不会大量产生氢氧根，但质子交换速度很快。只要少量甜菜碱被质子化，它就丧失了拔除 Nu-H 质子的能力，打断了后续反应流程，造成反应停滞，或是产生大量副产物。
第二，水会造成氧鏻离子水解。
在反应后半段，被活化的醇生成氧鏻离子，这是高活性亲电中间体。如果体系内存在水，水分子可作为亲核试剂进攻氧鏻离子，发生水解。这是水破坏 Mitsunobu 反应的另一关键路径。
2.3 常见杂质与副反应
1. 偶氮试剂 - 羧酸加合物（DEAD/DIAD 羰基化副产物）
Mitsunobu正常反应路径为羧酸根作为亲核试剂，对活化醇的手性碳发生 SN2 进攻，从而生成目标酯。而生成偶氮试剂 - 羧酸加合物反应路径为：羧酸根不进攻醇碳，转而直接进攻磷鎓盐的磷原子，形成中间体，随后消除三苯氧磷，得到该副产物。
图 11
通常诱发该杂质生成的主要诱因有以下几点：
①羧酸酸性强、羧酸根亲核活性过高；
②醇底物位阻大，醇活化后的 SN2 主反应速率变慢；
③加料顺序错误：预先混合三苯基膦与 DEAD/DIAD，再加入羧酸；体系提前大量生成甜菜碱中间体，极易和羧酸根发生副反应；
④羧酸投料当量过量。
2. DEAD/DIAD 参与的 N - 烷基化副产物（醇烷基骨架接在肼氮上）
这类杂质产生的根源是 DEAD/DIAD 被还原后生成肼负离子。
肼负离子会抢在羧酸根之前，对活化醇的碳原子发生 SN2 取代，生成 N‑烷基肼二羧酸酯。
图 12
诱发该杂质的主要诱因：
①亲核试剂酸性偏弱（pKa 偏高），体系内羧酸根浓度低，竞争能力弱于肼负离子；
②醇底物位阻小（一级醇最容易出现该杂质），
③加料顺序不当：与 DEAD/DIAD 长时间预混，体系累积高浓度肼负离子；
④DEAD/DIAD 投料过量。
3. β- 消除副反应，生成烯烃
体系中的碱（羧酸根、肼负离子）会拔除醇 β 位上的氢，发生消除反应生成烯烃杂质。
图 13
诱发该杂质的主要诱因：
①反应温度偏高
②亲核试剂活性弱，主反应 SN2 速率下降；活化后的烷氧基磷鎓中间体在体系停留时间变长，给 E2 消除留下竞争机会。
③醇底物位阻大醇的位阻大，阻碍亲核试剂的 SN2 进攻，E2 消除更容易竞争成为主反应。
公众号丨有机合成知识积累
参考文献：
1.《基础有机化学》邢其毅等
2.《Organic Chemsitry》clayden等.
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