很多阿片类药物成瘾者，最难熬的不是停药本身，而是戒断之后挥之不去的低落、难受这些负面情绪。这种糟糕的感受会持续存在，一旦遇到压力，就很容易勾起对药物的渴望，造成复吸。但一直以来，戒断带来的坏情绪究竟是如何触发复吸的，背后的大脑机制还没有完全弄明白。
基于此，2026年9月22日，中国科学院上海药物研究所王瑜珺、刘景根团队在《Neuropsychopharmacology》杂志发表了“Kappa opioid receptor-dependent depressive-like behaviors associated with morphine withdrawal contribute to stressinduced reinstatement of morphine seeking”揭示了κ-阿片受体依赖性抑郁样行为与吗啡戒断相关，并促成应激诱导的吗啡寻求复燃。
该研究通过动物实验发现：吗啡戒断产生的负面情绪会增加药物复吸风险。大脑里强啡肽/KOR通路会放大这种不适，激活相关神经元会加重复发；抑制该通路，就能减轻戒断坏情绪，减少应激引发的药物渴求复发，有望成为防治阿片类药物复吸的靶点。
图一 小鼠吗啡戒断抑郁程度与应激诱发药物复发相关
作者先给小鼠吗啡建立药物偏爱（CPP），之后让小鼠自然戒断 6 周，再做抑郁行为检测（悬尾、糖水偏好实验）。
吗啡戒断的小鼠会出现抑郁样表现：悬尾时不动时间变长、不爱喝糖水，但总喝水量没变。接着消退药物偏爱，再用强迫游泳制造应激，之后重测 CPP。结果吗啡组小鼠受应激后，药物偏爱再次出现（CPP 复燃）。
相关性分析说明：戒断期抑郁越重的小鼠，应激后药物渴求复发越明显；盐水对照组没有这个规律。简言之，小鼠吗啡戒断后的抑郁程度，和应激诱发的药物复发风险高低是相关的。
图二 改变环路KOR水平，调控戒断抑郁和应激复燃
为确认BLA-NAc 环路的KOR如何调控戒断负性情绪和应激诱发的药物复发，作者利用病毒工具对这条通路的 KOR 进行基因操控：在BLA-NAc通路特异性升高KOR表达，或是特异性降低KOR表达。
结果显示，通路 KOR 增多的小鼠，吗啡戒断后的抑郁样行为加重，应激后药物偏爱复发也更明显；反之，敲低该环路 KOR 能减轻戒断抑郁，并阻断应激带来的药物渴求复燃。
这说明BLA-NAc环路里的 KOR，同时调控戒断引发的负面情绪和应激诱导的药物复发，进一步印证戒断负性情绪会推动药物复吸。
图三 抑制PrL→BLA 强啡肽神经元减轻戒断抑郁并阻断药物复燃
为研究投射到BLA的PrL强啡肽神经元，作者使用化学遗传技术抑制这组神经元。通过病毒标记系统，特异性操控吗啡戒断相关的神经元；实验在行为检测前注射 CNO 来抑制目标神经元。
结果显示，抑制这组PrL→BLA强啡肽神经元，可以改善吗啡戒断带来的行为绝望和快感缺失，小鼠悬尾不动时间变短、糖水偏好回升，同时明显降低应激引发的药物偏爱复发；而该操作对没有用过吗啡的小鼠行为没有影响。
总结
这项研究找到了一条调控吗啡戒断负面情绪与药物复吸的神经通路，揭示了强啡肽/KOR系统在成瘾复发里的关键作用，为开发针对阿片类药物戒断不适、预防复吸的靶点提供了动物实验依据。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41386-026-02549-1
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