多联疫苗怎么「联」才联得下去？CDE 给了 8 个答案，也留下了必须追问的空白|hib|世界艾滋病日|乙肝|免疫|单苗|多联疫苗|接种

——《〈多联疫苗临床试验技术指导原则〉问答文件（征求意见稿）》通俗解读

导语

2026 年 9 月 4 日，国家药监局药品审评中心（CDE）挂出一份不算长、但对疫苗研发圈相当重要的文件：《〈多联疫苗临床试验技术指导原则〉问答文件（征求意见稿）》，同步公开《起草说明》，公开征求意见。

它的母文件是 2025 年 11 月发布的《多联疫苗临床试验技术指导原则》（通告 2025 年第 48 号）。母文件定的是「原则」——讲清了该考虑什么，但没告诉你具体该填哪个数。母文件实施后，CDE 在 2026 年 4 月把相关研发企业请来座谈，收集了一圈「卡在哪里」，然后挑出问题最集中、母文件又没细说的议题，做成了这份 8 问 8 答。

一句话概括它是什么：这不是一份新法规，而是把母指导原则里的「原则」翻译成「可执行参数」的操作细则。

对同行来说，这份文件有三件事必须现在就弄清：

它给的那些数字，会不会变成审评事实上的标尺？
它对「多联」和「多价」划的这条线，落在你的品种上是哪一边？
它 8 个问题里没回答的东西，是不是你恰好最需要的？

三个词先通一下，后面就顺了多联疫苗：把预防不同种病原体的抗原做在一起（比如百白破＋脊灰＋Hib 的「五联苗」）。多价疫苗：把同一种病原体的不同血清型／株做在一起（比如 13 价、20 价肺炎球菌结合疫苗）。效力层级：这份文件在「概述」里自己写了——「仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不具有强制性法律约束力」。所以它的法律效力是指南推荐级别：不强制，偏离可以有理由，但要留下科学依据。

一、先说清定位：它和母文件是什么关系？

不少人第一反应是「又多一份文件要跟」。其实两者的分工很清楚：母文件管框架，这份问答管落地。

但这里有两个「力度差」，得单独说。

第一，它确实不强制，但也不轻。文件里的「通常可接受 −10%」「建议 7~10 天」，措辞是软的。但界值一旦写进文件，就会在审评实践中形成事实上的评价基准——企业若想偏离，举证责任在企业身上。这是「软法」最硬的落地方式：不罚你，但要求你说服我。

第二，它有时效性。原文写的是「当前的认识和观点」「将不断完善和适时更新」。把它当成一份会过期的技术快照来读，比当成定论更安全。

二、整份文件最重要的一条线：多联 ≠ 多价

如果这份文件只让你记一件事，就是把「多联」和「多价」分开看。

《起草说明》里有一句话说得非常直白：多价疫苗虽然也属于联合疫苗，但「其临床研发思路及试验设计等不能够完全参考多联疫苗的相关要求」，所以才要一并写进这份问答。

为什么这条线这么关键？因为两者的评价重点根本不同：

这条规则为什么重要？因为问答文件里到处都在说「单苗研发基础」「以单苗为对照」。如果你不先弄清自己手上那个「单苗」是不是其实是个可视为单苗的多联产品，后面所有设计判断都会跑偏。遗憾的是，这条规则在问答文件里没有被重申。

三、8 个问题，其实只回答了 5 件事

把 8 个问答重新归堆，本质上是 5 组技术决定。

3.1 对照怎么选：一条「差异即需独立评价」的思路

问一讲对照疫苗的选择。核心逻辑可以概括成一句话：凡与已上市产品存在差异的抗原，都必须有对应的单苗或可比对照来支撑评价，不能被多联疫苗的整体结果「带过去」。

三种情形分层处理：

部分抗原有创新性（如 B 群脑膜炎球菌抗原）、市面上没有含同抗原的已上市疫苗——鼓励增设该抗原对应的在研单苗作对照；
部分抗原与已上市多联疫苗在价次／型别、毒株、抗原或佐剂剂量、免疫程序、适用人群、给药途径上有差异——鼓励选相应单苗作对照，或者「以最相似的已上市多联疫苗作对照＋增设有可比性的单苗对照」来单独评差异抗原；
与已上市多联疫苗完全相同——那就选完全相同的已上市多联疫苗作对照。

案例：一个五联苗的对照怎么搭假设做的是含百白破＋脊灰＋Hib 的五联苗。若百日咳抗原是三组分（PT、FHA、PRN），鼓励用「已上市三组分百白破疫苗＋Hib 结合疫苗＋IPV」作对照，也可以用「已上市五联苗＋三组分百白破疫苗」共同作对照——目的是把百日咳那一段单独拎出来看。若百日咳抗原是两组分（PT、FHA），且全部抗原与已上市五联苗相同，那直接用已上市五联苗作对照就可以。差别就在这一处：抗原有一点点不一样，评价就得单独立得住。

3.2 指标和界值：三个数字，可能管你好几年

问二是全文最具操作性、也最容易变成「硬约束」的部分。它给了一张几乎可以直接抄进方案的参数表：

指标怎么挑，也有规则：

金句：非劣效设计的命门，从来不在界值定多大，而在「阳性对照这把尺子，这次还准不准」。

3.3 免疫程序是「前提」，不是「结果」

问三这句话，建议每个做多联苗的人都贴在工位上：

原则上，多联疫苗应在各单苗免疫程序相同的基础上研发。

翻译一下：如果你的多联苗要改动任何一种单苗的既有免疫程序，那么先把那个单苗的程序变更做完、评好，才是多联苗研发的前提。这不是在主试验里「顺带验证」的事，而是前置条件。

案例：六联苗撞上乙肝的「0 月龄」一个含百白破、脊灰、乙肝、Hib 的六联苗，拟定基础免疫程序是 2-4-6 月龄。但当前国家免疫规划里乙肝疫苗是出生 0 月龄就打第一针——程序对不上。怎么办？在现行免疫规划要求下，所有受试者仍然必须完成 0 月龄那针乙肝；同时，要在早期临床试验中拿到足够的数据，证明把乙肝第 2 剂推迟到 2 月龄是合理的，这样才能支撑后面确证性试验的设计。这个例子说明：程序冲突不是「设计时打个补丁」就能过去的，它是要额外做功课的。

多联疫苗覆盖不到、又不便调整的关键剂次，可以保留对应单苗做序贯接种——这也是一条务实的出路。

3.4 时间窗与超窗：一次对现实的妥协

问六是整个文件里最有「现场感」的一段。它正面承认了一个行业痛点：多联疫苗多在 6 月龄以下婴幼儿中密集接种，剂次一多，时间窗稍微一紧，超窗比例就压不住。

处理方式：

接种时间窗：重组蛋白或灭活疫苗、各剂次间隔 ≥1 个月，通常可接受7~10 天；病毒载体、核酸等新技术路线或新佐剂系统，按早期数据探索；剂次间隔 <1 个月的要从严；想设到14 天，得拿依据（免疫应答动力学、目标人群暴露风险等）说话。
采血窗口：看抗体动力学。抗体水平随时间快速变化的，尤其与主要终点相关的采血点，要适当收紧；变化平缓的可以放宽。
超窗怎么算：在方案里预先定时间窗，在统计分析计划里明确超窗数据的处理方式；超窗按方案偏离管理。原文写的是——「通常情况下，超窗受试者不宜纳入主要分析集」，同时应做敏感性分析；这类事件应在设计阶段就作为伴发事件识别，并预先定好处理策略（可参考 ICH E 系列）。

最后这一句「不宜纳入主要分析集」，措辞相当绝对，也是我们后面要重点追问的地方之一。

3.5 新增组分／新增型别：三条路，怎么选

问七和问八处理的都是「在已有基础上加东西」的情形，分两种：

情形一：同一病原体新增抗原靶点（如组分百白破从两组分加到三组分、五组分）。此时共有组分的免疫原性应非劣效于对照；新增组分由于与共有组分作用机制同质，「靠保护效力试验证明新增组分的有效性增益往往不具可行性」，所以给的是三条替代路径：① 拿来跟共有组分中「已有临床评价基础、免疫应答最低」的组分比；② 达到预设成功标准（比如阳转率达到某个绝对数值）；③ 做保护效力试验。
情形二：扩大血清型／株覆盖（如更高价次肺炎球菌、脑膜炎球菌疫苗）。共有型别关注新增型别是否造成免疫干扰，方案里要预先规定各型别的非劣效标准；新增型别则根据免疫—保护相关性数据的积累情况，在上述三条路径里选。

问八还给了一句很有分量的提醒——别掉进「价次越高越好」的思维。价次一升，要检验的假设次数就涨，样本量、采血量跟着涨；而且还要权衡「多覆盖几个血清型的边际效益」和「某些型别应答偏低、不良反应增加」的风险。不是 20 价就一定优于 13 价，是要用流行病学数据说话。

同时文件建议：上市后持续开展型别相关的有效性监测，为将来加、减、调型别提供依据。

一句话总结新增组分／型别的评价哲学：原来的部分不能被拉低，新加的部分要能自己站住，而且这个「站住」的标准，最好在研发早期就跟 CDE 谈成共识。

四、藏得最深的一条好消息：加强免疫数据可以后置

问四这一段，是整份文件里对研发进度影响最大的地方，但很容易被略过。

先说背景：多联疫苗的完整免疫程序通常包含基础免疫＋加强免疫，而加强免疫距离基础免疫时间很长，期间会混进自然感染、同类疫苗接种等干扰，结果不好解读。所以文件给了个务实安排：通常可以接受用基础免疫后的抗体应答作主要终点，加强免疫后的应答作次要终点。

真正值钱的是后面这句——申报注册上市时的数据条件：

也就是说，原本「必须交」的加强免疫数据，在满足条件时可以后置。但那个「所有自研单苗」的限定语，是这个通道的门槛所在——这条通道具体适用于哪些情形（单苗外购、授权引进、联合开发算不算？），补交数据的时限和形式是什么（算不算上市后承诺？），文件没有明说。

五、最大的缺口：8 个问题里，「安全性」只出现了 2 次

这是本次解读最想提醒同行的一点。

母指导原则是专设「安全性研究」一节的，里面有几句话分量很重：

「多联疫苗多用于儿童或婴幼儿，较之单苗对安全性的考虑和风险控制的要求应更高。」单苗同时接种组的局部不良事件应按接种部位分别计入例次；安全性数据应结合临床意义和耐受性综合评价。

而这份问答文件 8 个问题里，正文提到「安全性」只有 2 处，且都在第 8 问（多价疫苗）的语境里。也就是说——

多联疫苗的安全性监测计划怎么做、安全性评价指标和终点怎么设、多抗原多部位接种下的不良事件如何归因、样本量要不要考虑对罕见不良事件的检出能力、婴幼儿密集接种场景有没有特殊要求——这份问答一个字都没答。

这不是小事。多联疫苗的天然特点就是「一次接种、多抗原、多部位、免疫系统负担更重」，而这恰恰是安全性问题最容易冒头的地方。安全性问题不出则已，一出就是产品级、企业级的风险。而且《疫苗管理法》第十七条本来就要求申办者建立临床试验安全监测与评价制度——母文件铺了台，问答文件却没接着往下讲。

这是本次征求意见中最值得提交的一条意见。建议的表述方向是：请补充多联疫苗安全性评价与监测的专项问答，至少覆盖 AEFI 归因逻辑、按部位计次的统计口径、婴幼儿人群主动监测的时长与样本量要求；或者明确安全性相关问题将在后续何种文件中细化、时间预期如何。

六、除了安全性，还有三个必须追问的问题

我们把解读中的关注点按影响程度分成了 P0（直接影响试验能不能做、结论能不能评）、P1（影响研发路径与沟通效率）、P2（文本与体系衔接）三级，共 24 项。挑三个最「卡脖子」的：

① 那三个数字，是从哪来的？
−10%、−5%、2/3 是全文最硬的参数，但文件没交代它们的推导依据（是基于历史数据的荟萃分析，还是参考了特定品种的效应量），也没说在什么条件下应当重新推导。更深一层的问题是：非劣效设计的成立前提，是阳性对照在本次试验中相对安慰剂的效应保持恒定（ICH E10 的老问题）。而多联疫苗场景下，阳性对照单苗的效应量在「多联给药环境＋不同目标人群」里还成不成立？这个前提没被讨论，而它直接决定非劣效推论站不站得住。

② 「极高」到底多高？共同主要终点是 AND 还是 OR？
「抗体保护率或达到参考水平的应答者比例极高时可接受 −5%」——「极高」没给门槛（≥95%？≥98%？）。而要求「抗体阳转率和 GMT／GMC 同步纳入主要终点」时，也没说两者必须同时满足、还是任一满足即可，更没给各自的界值与检验顺序。这两处不明确，直接影响方案设计和样本量。

③ 「超窗受试者不宜纳入主要分析集」，会不会引入选择偏倚？
「不宜纳入主要分析集」这个表述偏绝对，它和 ICH E9(R1) 的估计目标（estimand）框架之间存在张力——按时间窗把受试者剔出去，本身就可能带来选择偏倚。这里的「主要分析集」是不是指符合方案集？要不要同时用全分析集呈现主分析结果？伴发事件的处理策略和估计目标怎么对应？建议明确。

另外两个值得一提：问一「鼓励增设在研单苗作对照」，但在研单苗的有效性安全性还没确证，它的伦理基础、知情同意怎么表述、「鼓励」到底有多大的分量（不增设会不会影响受理）都没说；问三要求「完成单苗免疫程序的变更和评价」，但「完成」是走单苗自身的注册变更，还是可以用外部数据、文献、境外同类产品数据支撑，也没界定。

七、给同行的行动建议

时间窗口只有一个月：2026 年 9 月 4 日至 10 月 4 日。反馈意见按 CDE 通知发送至 liuyalin@cde.org.cn、pany@cde.org.cn、suy@cde.org.cn，并建议使用随通知发布的《意见反馈表》模板。

具体怎么做，四条建议：

第一，先做一次「品种对照体检」。拿这份文件的参数表，逐项对照自家在研品种：对照选型是否符合问一的三种情形？主要终点和界值是否落在这张表里？免疫程序有没有和任一单苗冲突？时间窗能不能守住 7~10 天？先定位差距，再决定是「照做」还是「提意见」。

第二，意见写「四段式」，别写成读后感。建议统一按定位（引用原文） → 问题（指出现状缺陷） → 建议（给出可操作表述） → 影响（说明不改会怎样）组织，一条一段，便于审评人员直接处理。比如：「问二第 4 条给出 −10% 界值，未说明推导依据；建议补充界值的制定依据与适用范围，或明确企业可基于自身品种数据提出替代界值并需提供论证；否则企业在方案设计阶段缺乏可预期的沟通基础。」

第三，想主张偏离的，现在就开始备料。如果你打算不用 −10%、不用 7~10 天，那反馈意见只是第一步，同步要准备的是：本品种或同类品种的历史免疫原性数据、检测方法变异度评估、目标人群免疫应答动力学数据、境内外同类产品的确证性试验设计与结果。这些材料既是反馈的支撑，也是后续沟通交流会议的资料储备——一份材料用两次。

第四，安全性那一条，单独写、重点提。理由前面说了：这是结构性的空白，也是疫苗产品风险最集中的地方。以「建议补充专项问答」的形式提出，比泛泛地说「建议进一步明确安全性要求」有效得多。

这份文件真正的价值，不在于它给了多少答案，而在于它把母文件的「原则」翻译成了可以写进方案的参数——从讲道理变成了给数字。

对行业来说，这是好事。监管文件最令人头疼的从来不是严，而是模糊。数字给出来了，至少你知道尺子在哪；剩下的分歧，是可以靠数据和沟通去谈的。

但也要清楚它同时暴露了什么：8 个问题回答了免疫原性、对照、程序、时间窗、统计、新增组分，却唯独在安全性上留了白。而疫苗这个行业最贵的一课，从来都上在安全性上。

所以这一个月的征求意见窗口，值得认真用。尤其是那条关于安全性的意见——你不提，它可能真的就一直空着。

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