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在中枢神经系统（CNS）外围，硬脑膜作为大脑的重要边界，布满了丰富的免疫细胞网络。长期以来，科学界已知血源性病原体（尤其是肠道来源的细菌）容易通过硬脑膜的有孔毛细血管侵入中枢。
此前研究发现，肠道驯化的IgA浆细胞能驻留于硬脑膜静脉窦周围建立“体液免疫防线”。此外在临床上，炎性肠病（IBD）患者中有高达25%存在抑郁症状，30%存在焦虑症状，可见肠道与大脑之间存在十分丰富的联系。
近期，《自然·神经科学》杂志发表了来自剑桥大学医学院科研团队的论文，研究者们发现，肠道感染激活的CD4+T细胞可通过CXCR6–CXCL16趋化轴迁移至硬脑膜及大脑实质，建立长期的抗原特异性免疫记忆，并在血源性病原体侵入时提供快速防御。
研究者建立了不同的肠道感染或炎症模型。DSS诱导的结肠炎，或口服腐蚀柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）后，硬脑膜血管外区域的RORγt+IL-17A+TH17细胞显著扩增；而曼氏血吸虫感染后，硬脑膜中扩张的是GATA-3+TH2细胞；鼠鞭虫感染后，硬脑膜中扩张的则是T-bet+TH1细胞。
由此可见，硬脑膜CD4+T细胞的分化表型与肠道感染的免疫刺激类型高度一致。TCR测序结果发现，结肠炎小鼠的硬脑膜与十二指肠及远端结肠共享大量相同的CDR3 TCR克隆。
单细胞RNA测序数据表明，肠道激活的CD4+T细胞高表达趋化因子受体CXCR6，而在硬脑膜中，硬脑膜巨噬细胞是分泌其配体CXCL16的主要细胞类群。使用CXCL16中和抗体阻断或采用CXCR6敲除模型，均可显著阻断肠道抗原特异性CD4+T细胞向硬脑膜的迁移。
在初次肠道感染5.5周/5个月后，通过静脉注射再次给予相同病原体刺激，硬脑膜中的肠道来源CD4+T细胞能发生强烈的抗原特异性再扩增并释放细胞因子。这能显著降低小鼠脑实质中的病原体载量，表明硬脑膜中的记忆T细胞能够在血源性病原体跨越血管时提供快速保护，防止感染向脑实质扩散。
该研究为IBD患者并发焦虑和抑郁提供了全新的免疫机制解释——肠道产生的TH17细胞迁移至脑膜并释放IL-17，可能通过蜘蛛网膜袖套通道（ACE）影响脑功能。同时，血吸虫病等慢性肠道寄生虫感染引发的脑膜TH2/IL-4应答，也为解答慢性寄生虫感染与认知表现异常的关系提供了线索。
针对CXCR6–CXCL16等关键趋化轴进行分子干预，未来有望为中枢神经系统感染防护及肠脑轴相关神经精神疾病的药物开发提供全新靶点。
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参考资料：
[1]Fleming, Aaron, et al. "Intestinal Infections Establish Antigen-Specific, Long-Lived Memory CD4+ T Cells in the Brain and Meninges." Nature Neuroscience, 2026, https://doi.org/10.1038/s41593-026-02428-4.
本文作者丨代丝雨
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