刘聪和他的合作者（右二刘聪、右三李丹、左一王坚、左二左传涛）
撰文｜李珊珊
最困扰帕金森病患者的，不是手抖、动作迟缓，而是当症状出现，到医院做检测时，往往为时已晚。
“帕金森病人来看病的时候，中脑黑质里已经死了一大半神经元，你做这个检测，还有什么意义？” 这是整个PD领域的最大挑战之一。
为了这个问题，他在过去13年，不断进入新的学科领域，经历了几次“自我革命”。
作为中国科学院生物与化学交叉中心研究员、首批“尚思探索学者”，他想着的却不只是发顶刊论文，更是“解决临床上的痛点”。
长期以来，帕金森病（PD）缺乏早期诊断手段。如今刘聪和同事们终于在这个极具挑战的全球性难题上迈出了关键的一步。
中国科学院生物与化学交叉中心有着生物、化学等学科深度交叉的优势，以及宽松的研究氛围。刘聪和同事们获得了各个层面的支持，设计出针对帕金森病早期诊断的分子探针。
从基础研究到临床应用，远非易事。在上海这座正在加快推进基础研究先行区的城市，刘聪找到了复旦大学附属华山医院王坚教授、上海交通大学的李丹教授和生物医药产业界资深人士等关键合作者，以及助推原创科研成果转化的平台。
2024年底，刘聪被上海尚思自然科学研究院被选拔为“尚思探索学者”。尚思不仅支持学者们高风险高价值的自由探索，还推出概念验证平台，为最具原创性的生命医学发现搭建通往产业化的“栈桥”。
2026年6月，刘聪和合作伙伴们研发的帕金森病PET示踪剂早期诊断方案，正式在国内启动临床一期试验。几乎与此同时，他们开发的一项帕金森类疾病脑脊液检测技术发表在《细胞》。
一个从活体影像中寻找病理蛋白，一个从脑脊液中捕捉疾病信号。它们距离真正改变临床还有距离，却让帕金森病的早期精准诊断显得不再遥远。
01 一位结构生物学家，为什么选择帕金森病
刘聪的科研起点是纯粹的结构生物学。
他博士期间研究蛋白质的天然构象，博士后阶段转向病理蛋白的错误折叠与聚集，他曾是一位典型的“硬核结构生物学家”。但随着研究不断深入，他渐渐不再满足于解出蛋白结构的基础研究，而是希望自己的工作，能够真正推动解决一个现实科学难题。
2013年，刘聪加入袁钧瑛创办的中国科学院生物与化学交叉研究中心（以下简称“交叉中心”）。交叉中心的理念，是围绕神经退行性疾病的关键问题开展多学科交叉研究，并开发原创诊疗方法。在这里，刘聪完成了科研逻辑的转变——从“技术导向”转向“临床科学问题导向”。
“我希望把结构生物学作为一种工具，用来阐释神经退行疾病的机制，并最终帮着解决临床上的痛点。”刘聪告诉《知识分子》。
在诸多人类神经退行性疾病中，刘聪最终把目光投向帕金森病。
自1997年α-突触核蛋白（α-synuclein）被确认为帕金森病的核心致病蛋白以来，跨国药企纷纷布局，却在2010年代后因临床试验屡屡失利而相继撤退。
在刘聪看来，这可能意味着新的机会。相比之下，帕金森病虽然核心病理蛋白已经明确，却始终缺乏可靠的早期精准诊断工具，许多基础问题仍有待解决。
帕金森病的现有检查，大多只能间接反映多巴胺神经元功能是否衰退，无法直接检测脑内异常聚集的α-突触核蛋白。对绝大多数患者来说，最终确诊要等到去世后，通过尸检观察脑组织中的病理改变。
为了真正理解疾病，也为了找到临床最关心的问题，刘聪开始频繁参加帕金森病相关的学术会议，也因此结识了一位长期从事帕金森病临床诊疗与研究的神经内科专家、复旦大学附属华山医院主任医生王坚。
一位结构生物学家，一位临床医生，很快找到共同语言，由此开启了至今已持续十余年的合作。
02 从结构到临床，一记漂亮的全垒打
选定赛道只是第一步。首先要了解的是，这团将被瞄准的蛋白聚集体，在真实的人脑里到底长什么样子。
长期以来，由于缺乏高分辨率结构，针对α-突触核蛋白的靶向探针研发如同盲人摸象。而结构生物学，正是刘聪擅长的领域。
2018年，刘聪团队及合作者利用冷冻电镜，第一次真正“看清”帕金森病病理蛋白的样子，随后，他们又分析了患者捐献脑组织中的病灶，进一步揭示脑内α-突触核蛋白的真实构象和分布特征。
这项基于结构的研究，也解释了为何不少国际药企屡屡碰壁：传统的染料筛选法在阿尔茨海默病中有效，但帕金森病患者脑内的α-突触核蛋白含量极低、位置又深，唯有基于原子结构的理性设计，才能开发出足够灵敏且特异的显像探针。
2020年，这项研究被顶尖学者合著的重要评述《淀粉样蛋白半个世纪：过去、现在和未来》引用。这篇评述将分子成像探针与生物标志物的开发，列为帕金森病早期诊断的关键方向。
后者正是刘聪他们选定的方向。论文发表远不是这位生物学家的研究终点：有了结构，就能据此设计小分子靶点。他转向化学，依托交叉中心的平台优势，与药物化学家谭立研究员合作，设计能精准识别病理构象、穿过血脑屏障、用于PET成像的小分子。
要让研究真正服务于患者，终点必须落地临床，离不开医生的经验与临床设计的巧思。
α-突触核蛋白病不止帕金森病，还包括多系统萎缩（MSA）等。MSA患者脑内病理蛋白负荷远高于普通帕金森病患者，因此成为团队的首批受试者：用α-突触核蛋白负荷最高的MSA患者先验证方法是否可行。
PET图像中，患者中脑区域出现清晰信号，结果令人振奋。但MSA毕竟不是帕金森病，他们真正的目标，是病理蛋白含量低得多的散发性帕金森病患者。
这时，王坚在临床中发现了一位特殊患者：携带罕见致病突变的家族性帕金森病患者，脑内蛋白聚集水平介于MSA与普通散发型之间。患者了解研究后决定加入试验。这一特殊病情，恰好成了从"最多"到"最少"之间的过渡台阶，把团队带向数量庞大的散发型帕金森病患者群体。
2026年1月，团队研发的PET示踪剂SST001获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的研究性新药（IND）临床试验许可。
研究还获得全球最大的帕金森病慈善组织迈克尔·J·福克斯基金会支持。该基金会创始人是今年刚刚获得拉斯克-彭博公共服务奖的福克斯。福克斯曾经是著名好莱坞演员，得知自己罹患帕金森病后，决定将毕生精力致力于推动帕金森病的研发。2025年，迈克尔·J·福克斯基金会提供384万美元用于资助刘聪团队加速美国IND申报及后续临床研究。
2026年6月，SST001在中国启动一期临床。此前的5月，刘聪、王坚与上海交通大学李丹教授团队合作的研究登上《细胞》，发现和验证了新生物标志物促微管聚合蛋白（TPPP/p25），并开发出配套的脑脊液检测技术。
至此，“脑脊液初筛、PET精确确诊”，如同今天的阿兹海默病检测，一套帕金森病的早期检测路径，就这么一点点拼出来了。
团队设计的《细胞》概念封面图。高山代表大脑，聚集着那些隐秘而复杂的病理蛋白；溪流象征着从病变深处传出的、极其微弱的分子信号；研究者是溪边孤独的垂钓者，年复一年地守候、探索。
03 刘聪的几次“自我革命”
刘聪是尚思通过“遴选与评估—资助与赋能—交流与协作”的机制闭环，支持的年轻科学家之一。谈到他的研究风格，上海尚思自然科学研究院（简称“尚思”）院长鲁白最深刻的印象是“坚持”，用十多年死磕一个问题，一步一步把一项基础研究推向临床。
在攻克帕金森病早期诊断的道路上，刘聪经历了四次“自我革命”：不是守着一种工具做到底，而是为了问题本身，不断跨出自己的专业边界。
最初，作为结构生物学家，他试图看清致病蛋白，获得尽可能准确的结构。然后，为了给病理蛋白做“标记”，他跨入药物化学领域，与药物化学家一起设计、合成和优化分子，造出能够卡进蛋白缝隙的“分子钥匙”。接下来，他进入核医学领域，从小鼠、猴子到PET成像，验证这把钥匙在活体大脑中是否依然有效。
尤为艰难的一步，是跨越实验室与病床之间的鸿沟。为了真正理解帕金森病，刘聪把“去医院了解患者”定为课题组学生的必修课。最终，他带着这些来之不易的示踪分子，与医生合作伙伴一起走进病房，让这项技术进入临床试验。
十三年间，他的研究对象始终没变——都是那团异常聚集的α-突触核蛋白；变的只是解决问题所需要的学科、技术和思维。如今，在交叉中心，他是少数同时拥有生物实验室和化学实验室的研究者之一。
这是一场见招拆招，从实验台（bench）到病床（bedside）之路，“这样的路，很少有人愿意一直走下去”。而这样的科学家，恰恰是尚思希望支持的那一类科学家。
04 寻找帕金森病领域的“标尺”
从实验室到临床，需要的不仅仅是科学。
在这个跨越上，刘聪一直觉得，自己多少有些幸运。团队很早就完成了小鼠和猴子的实验，却没有急着寻找投资，也没有急着成立公司。“科学家的事情，还是先把科学做好。”
真正让刘聪下决心走向成果转化的，是与王坚在华山医院合作的临床实验第一次拿到清晰PET信号的那一刻——人脑中的目标信号第一次被看得清清楚楚。带着这组数据，他找到了吉林大学生科院的师兄，彼时这位师兄已在药物研发和产业转化上浸淫多年，并是知名生物医药上市公司CEO，看过项目后很快判断这是一个原创的、有潜力成为First-in-class的方向，加上已有的临床数据，两人没花太多时间就谈定了合作。刘聪没有再去找别的投资人——他坦言自己不擅长、也不想把精力花在融资和见投资人这类事情上——目前的合作企业几乎是他拿到数据后唯一认真谈过的合作对象。这次合作，很大程度上靠的是两人在校友会相识多年建立的信任。
2024年，公司落地，刘聪研究的α-突触核蛋白PET示踪剂成为公司的001号产品。合作企业在药物研发和临床研究上的经验，为IND申报材料准备、毒理实验、一期临床，以及后续二期、三期临床的筹备提供了持续的指导。刘聪把这段合作理解为一种分工：王坚负责临床，他自己负责基础研究，师兄执掌的合作企业负责药物研发，生产和商业推进，三人各管一块，遇事一起商量。这个模式能跑起来，背后有他与王坚十年临床合作的底子，也有和师兄积累的信任。
这是一个实验室与产业各司其职，恰到好处的故事，然而，刘聪不得不承认“并不是所有人都有这样的机会”，他还说，尚思的支持会为更多科学家提供这样的机会。
尚思研究院诞生于2024年，是上海市推行“基础研究先行区”建设的一个核心主体。“尚思探索学者”项目希望，鼓励科学家去闯那些没有路标、也没有保障的无人区。
不仅如此，尚思还关心“论文发表之后怎么办”，并为此推出“概念验证平台”，替科学家探路，为产业方搭桥。刘聪认为，这对他这样的学者是刚需。
在他看来，概念验证平台既能判断源头创新的成药潜力、提供工业界的实战指导，又能评估项目的产业价值、对接合作伙伴，帮助科学家迈过最困难的前几步。
回到最初的问题，一种精确诊断的方法对帕金森病意味着什么？
刘聪给出的答案是：如果未来α-突触核蛋白的沉积水平也能像Aβ一样成为一个确立的替代终点，这或许会大幅加速帕金森病治疗药物的研发进程。
他的几次“自我革命”，目标都是找到一个真正“看得见”的帕金森病标志物。这与阿尔茨海默病领域的Aβ（β-淀粉样蛋白）有几分相似。Aβ可以被影像捕捉，并用于疗效评估，阿尔茨海默病的诊断和新药研发才有了一把共同的“标尺”。在帕金森病领域，这把标尺长期缺失。
如果这一标志物未来能够像Aβ一样，广泛用于疾病诊断和药物疗效评估，甚至成为临床试验的替代终点，它的意义或许足以写进帕金森病研究的历史。如同阿兹海默症一样，α-突触核蛋白的沉积水平未来也能像Aβ一样成为一个确立的替代终点，这或许会大幅加速帕金森病治疗药物的研发进程。
诊断只是第一步。真正的目标，始终是疾病的治愈。灯塔还在前面，能多走一步，就多走一步。
受访者简介：
刘聪，中国科学院上海有机化学研究所、生物与化学交叉研究中心研究员，2024年入选首批尚思探索学者，目前正致力于“脑脊液初筛 + PET精确确诊”的帕金森早期诊断研究。
参考文献：
- [1]Amyloidfibril structure ofα-synuclein determined by cryo
- electron microscopy，Liet al.,Cell Research, 2018;
- [2] Conformational strains of pathogenic amyloid proteins in neurodegenerative diseases, Dan Li and Cong Liu, Nat Rev Neurosci, 2022;
- [3] Structural mechanism for specific binding of
- chemical compounds to amyloid fibrils, Tao et al., Nature Chemical Biology, 2023;
- [4]TPPP/p25 amyloid seeding activity as a specific biomarker for multiple system atrophy，Zeng et al., Cell,2026.
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