Nat Chem Biol | 王波团队揭示SRSF1通过调控暗核仁帽pH微环境重塑核仁结构与功能的修复|仁帽|微环境|核仁|王波(足球教练)|细胞|结构域|蛋白

核仁是细胞内最大的无膜生物分子凝聚体，由纤维中心（FC）、致密纤维组分（DFC）、颗粒组分GC三层亚结构组成，是核糖体合成的核心场所。细胞遭受DNA损伤、转录抑制等应激时，核仁结构会外翻形成暗核仁帽（dark nucleolar cap, DNC）结构。既往研究发现，核仁可依靠蛋白电化学特性建立不依赖ATP质子泵的pH梯度，维持凝聚体的结构与功能稳态。经典核斑剪接因子SRSF1的功能仅局限于mRNA剪接，其是否参与核仁应激响应、调控凝聚体pH微环境尚无相关报道。

2026年9月28日，厦门大学王波团队在Nature Chemical Biology在线发表了题为SRSF1 modulates the dark nucleolar cap pH to restore nucleolar integrity and function的研究论文，初步阐明了SRSF1调控核仁应激稳态的全新机制。

研究证实，在rRNA合成受阻的应激条件下，SRSF1从核斑特异性地迁移至DNC结构，而不是富集于常规核仁亚区。该现象普遍存在于多种肿瘤细胞。SRSF1 的N端RRM1结构域是其DNC定位的核心元件，且应激条件下SRSF1可与核仁解旋酶DDX18形成复合物，是SRSF1转运至DNC的重要条件。进一步研究发现，DNC拥有独特的碱性pH微环境，与核斑及其他核仁亚区理化特性完全不同。SRSF1及其家族成员可维持DNC碱性微环境，而C端arginine/serine-rich (RS)无序结构域的高净正电荷是介导DNC碱化的关键，并且该功能独立于其经典的RNA剪接作用。SRSF1缺失会导致应激后核仁结构重塑异常、rRNA加工受阻、DNA损伤累积，只有携带完整高正电荷RS结构域的SRSF1才能修复上述缺陷。团队基于该特征合成的高正电荷RA串联多肽，可特异性靶向核仁，有效修复核仁应激损伤、恢复rRNA加工功能。

综上，本研究首次揭示经典剪接因子SRSF1依靠蛋白一级序列的电荷特征调控生物大分子凝聚体pH梯度形成。拓展了生物凝聚体pH调控模型，再一次证实生物凝聚体pH梯度由蛋白固有的带电氨基酸序列决定，也揭示了RS结构域的全新非剪接功能。