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DL04 达到主要终点，T-DXd 一线单药较含铂化疗联合帕博利珠单抗显著延长 PFS；首次 OS 期中分析数据尚未成熟，未进行正式假设检验，最终结论仍待更长随访。
在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，HER2突变约占NSCLC的2%~4% [1]，该类患者疾病侵袭性强、预后较差，且脑转移发生率较高。长期以来，该人群一线治疗缺乏有效靶向选择。DESTINY-Lung04（DL04）研究正是针对这一未满足的临床需求开展。该研究已于2026年8月宣布达到主要终点，完整数据在2026年世界肺癌大会（WCLC）全体大会首次报告[2]。T-DXd较铂类-培美曲塞联合帕博利珠单抗显著改善无进展生存期（PFS），成为首个在HER2突变NSCLC一线完成Ⅲ期头对头比较并取得阳性的HER2靶向治疗。
随着DL04完整数据的公布，HER2突变NSCLC一线治疗由化疗免疫时代迈向靶向时代的序幕，正在拉开。值此契机， 医学界肿瘤频道特邀请广东省中医院副院长张海波教授结合临床实践深入解读DL04研究结果及其临床价值，探讨德曲妥珠单抗（T-DXd）一线治疗对HER2突变NSCLC治疗模式与临床决策带来的影响。
从后线突破到一线验证：HER2突变NSCLC的治疗进阶
曲妥珠单抗等HER2靶向药物在乳腺癌中显著改善了患者生存，HER2由此成为实体瘤精准治疗的经典靶点，也促使研究者将HER2靶向治疗拓展至肺癌领域[3]。然而，肺癌中的HER2生物学特征与乳腺癌存在本质差异：其主要致癌形式为激活突变，而非过表达或扩增[4]。
后线治疗阶段率先迎来突破：基于DESTINY-Lung系列研究，T-DXd为既往经治的晚期HER2突变肺癌患者带来具有临床意义的改善：5.4 mg/kg推荐剂量下客观缓解率（ORR）约50%，mPFS约10个月[5]，并于2022年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2突变经治NSCLC，成为该领域首个获批的靶向药物。 近年来，选择性HER2-TKI进一步将治疗阵线前移。2026年以来，宗艾替尼与塞伐艾替尼相继获FDA加速批准一线适应症，其中宗艾替尼已于2026年5月获国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为国内首个HER2突变NSCLC一线靶向疗法。新药的诞生，为治疗选择有限、预后差、“长期缺乏有效靶向药物”的HER2突变晚期非小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择。然而两者的获批依据均为单臂I/II期研究的ORR数据，适应症限于HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）激活突变人群，
这些药物的获批，回答了一线“有没有”靶向药可用的问题，但尚未回答另一个关键问题：在一线，靶向治疗能否优于当前全球标准治疗。这一问题的答案，需要III期头对头随机对照研究来提供，而这正是DL04研究的设计初衷。
循证破局—DESTINY-Lung04研究设计与方法学考量
DL04是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究（NCT05048797），旨在评估T-DXd单药一线治疗HER2突变NSCLC的疗效与安全性[2]。研究纳入不可切除、局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者，要求携带ERBB2外显子19或外显子20激活突变、无其他可靶向驱动基因，并允许稳定期脑转移患者入组。患者按1:1随机分配至T-DXd组（5.4 mg/kg，静脉输注，每3周一次）或对照组（铂类-培美曲塞联合帕博利珠单抗）。随机化分层因素包括吸烟史与脑转移状态（有无或病史）。
研究主要终点为盲态独立中心评审（BICR）评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、第二次无进展生存期（PFS2）、ORR、缓解持续时间（DoR）及安全性等。
图1 DL04研究设计
DL04的设计首先着眼于回答一个需要明确的临床问题：在一线治疗中，HER2靶向治疗能否优于当前全球标准治疗？为此，对照组直接采用铂类-培美曲塞联合帕博利珠单抗，阳性结果即可直接支持一线靶向治疗的合理性。为减少开放标签设计可能引入的评估偏倚，主要终点采用BICR的PFS，而非研究者评估。与此同时，研究未设置交叉给药，但对照组患者进展后可在研究外接受HER2靶向治疗。最终数据显示，对照组48.0%的患者接受了后续HER2靶向治疗，因此在解读OS结果时需予以辨析。
主要终点阳性之后—DL04的疗效证据与安全考量
DL04的首要目标，是验证T-DXd一线治疗能否在PFS上优于当前全球标准治疗。主要终点分析给出了肯定的答案：T-DXd较帕博利珠单抗联合铂类-培美曲塞在BICR评估的PFS上取得统计学显著且具有临床意义的改善，两组中位PFS分别为14.3个月与8.3个月，延长达6个月（HR 0.63，P<0.0001）。T-DXd组ORR为70.0%，对照组为44.5%；中位缓解持续时间（DoR）分别为13.4个月与9.7个月；第二次无进展生存期（PFS2）亦呈获益趋势（中位22.7个月 vs 17.3个月，HR 0.80）[2]。因此，PFS的延长是建立在更高、更持久的肿瘤缓解之上。
图2 研究主要终点（BICR评估的PFS）
亚组分析进一步显示：各预设亚组的PFS获益方向与总体人群一致，包括脑转移患者（HR 0.62）、外显子20插入突变患者（HR 0.65）、不吸烟人群（HR 0.61）及女性患者（HR 0.65）；基线肝转移人群获益幅度更为突出（HR 0.41）。外显子19突变亚组HR 0.46，但该亚组样本量较小（两组分别仅10例与15例患者） [2]，其结果应视为探索性。
OS方面，本次仅为首次期中分析。截至数据截止日期（2026年6月9日），OS数据尚未成熟（成熟度46.9%），未进行正式假设检验。中位OS分别为29.3个月（95%CI 26.2–33.4）与33.1个月（95%CI 27.7–40.7），HR 1.15（95%CI 0.88–1.52）。T-DXd组与标准治疗组后续抗HER2治疗分布明显不均
衡：对照组后续接受HER2靶向治疗的比例更高（48.0% vs 23.3%），其中HER2 ADC为33.0% vs 5.3%，HER2 TKI为27.8% vs 18.1%。研究治疗终止后，T-DXd 组接受免疫联合化疗作为后续治疗的比例为 23.8%，对照组为 4.0%[2]。
图3 研究总生存期（OS）的Kaplan-Meier分析
图4 DESTINY-Lung04研究中两组后续抗肿瘤治疗分布
安全性方面，T-DXd组药物相关不良事件与既往已知特征一致，未见新的安全性信号。值得注意的是，T-DXd组中位治疗持续时间为12.3个月，长于对照组的7.1个月。在暴露时间近乎翻倍的情况下，T-DXd组≥3级药物相关不良事件发生率仍为34.1%，与对照组的33.6%相当；因不良事件停药率两组均为15.9% [2]。
图5 DESTINY-Lung04研究总体安全性汇总（研究者评估）
图6 DESTINY-Lung04研究BICR评估PFS的亚组分析森林图
在所有安全性数据中，间质性肺病（ILD）/肺炎仍是T-DXd一线应用最受关注的不良反应。T-DXd组经独立委员会裁定的药物相关ILD/肺炎发生率为20.8%，而对照组仅为2.3%，两组间差异显著。T-DXd组中1~2级占78.7%，66.0%的病例可恢复；5级事件共4例（占1.8%）。其中1例（首选术语为呼吸衰竭）于数据库锁定后经裁定委员会追认为药物相关5级ILD[2]。ILD独立裁定委员会的评审显示，90%的≥3级ILD病例存在激素启动延迟或剂量不足，其中锁定数据库中的全部4例5级病例均涉及管理不规范[2]。在一线疗程更长、累积剂量更高的背景下，ILD的累积发生率与发生时间分布是评估T-DXd一线获益风险比的关键；而上述结果提示，严重ILD结局与监测的及时性、激素干预的规范性高度相关，这意味着通过规范化的风险管理，ILD这一核心安全问题在一定程度上是可防、可控的。
图7 研究特别关注的不良事件汇总
从数据到实践—DL04之后的临床定位与未竟之问
DL04证明了T-DXd在一线的PFS优势，但临床实践中TKI和T-DXd都已进入一线治疗，前者口服、覆盖TKD突变，后者静脉给药、覆盖exon 19/20突变且有III期头对头证据。具体到每位患者，如何排兵布阵，能否序贯使用，脑转移患者如何取舍，都没有标准答案。这些决策需要结合突变亚型、脑转移状态、患者偏好和安全性风险个体化判断。因此，检测是前提。初诊时通过NGS明确ERBB2突变类型，才能判断患者是否适合TKI，或是否属于T-DXd的获益人群。
此外，T-DXd的ILD管理虽已有共识，但真实世界中的早期识别和规范处理仍需持续优化。DL04回答了一线能不能用T-DXd，而如何用、给谁用、用多久，将是下一步研究要回答的问题。
专家简介
张海波 教授
广东省中医院副院长
肿瘤科大科主任、教授、主任医师，博士研究生导师
广东省高层次领军人才、广东省杰出青年医学人才
中国抗癌协会中西整合鼻咽癌专委会 主任委员
世中联整合肿瘤专业委员会 副主任委员
主持“2030”国家科技创新重大项目1项；国家重点研发计划课题2项、国自然面上项目及广州市健康医疗协同创新重大专项5项；国际合作项目2项，省部级项目10余项
在 JAMA Oncology、J Natl Cancer Inst、Science advances、eClinicalMedicine、JNCCN、Phytomedicine等知名期刊发表SCl论文50余篇
参考文献：
[1]Ekyalongo R, Yamaoka T, Tsurutani J. Recent Advances in the Development and Clinical Use of HER2 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. Biomolecules. 2025;15(10):1443. Published 2025 Oct 12.
[2]Rotow J, Okamoto I, Goto K, et al. First-line trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with metastatic HER2-mutant NSCLC: DESTINY-Lung04 primary results. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 2026 World Conference on Lung Cancer; September 12-15, 2026; Seoul, South Korea. Abstract PL03.08.
[3]Li BT, Ross DS, Aisner DL, et al. HER2 Amplification and HER2 Mutation Are Distinct Molecular Targets in Lung Cancers. J Thorac Oncol. 2016;11(3):414-419.
[4]Riudavets M, Sullivan I, Abdayem P, Planchard D. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations. ESMO Open. 2021;6(5):100260.
[5]Goto K, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Mutant Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: Primary Results From the Randomized, Phase II DESTINY-Lung02 Trial. J Clin Oncol. 2023;41(31):4852-4863.
*本内容来自于北京慢性病防治与健康教育研究会的肿瘤精准诊疗新进展与规范化实践行动项目，感谢第一三共（中国）投资有限公司支持。
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