Nature重磅：从出生到97岁，130万个细胞核绘制人类前额叶衰老图谱|亚群|前额叶|少突|神经元|细胞|胶质

人类大脑衰老并不是所有细胞同步发生的。既往单细胞研究已经揭示了神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞之间的异质性，但对于从出生到高龄整个生命周期中，不同脑细胞的转录程序究竟何时改变、何时稳定、何时重新进入衰老状态，仍缺乏系统性的时序图谱。

2026年9月，来自西奈山伊坎医学院的研究团队在Nature杂志发表题为“Lifespan single-cell transcriptomic atlas of the human prefrontal cortex“的文章。

该研究选择了与高级认知功能密切相关的 dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC，背外侧前额叶皮层），整合284名0–97岁神经典型供者的单核RNA测序数据，共获得 1,307,674个细胞核、8大细胞类别和27个亚群，并结合独立队列、空间转录组、伪时间分析和昼夜节律分析，建立一张覆盖整个生命周期的人类DLPFC分子衰老图谱。

研究人员首先建立了覆盖婴儿期、儿童期、青春期、青年期、中年期和老年期的人类DLPFC生命周期队列。284名供者共获得1,307,674个细胞核，并被划分为8类、27个细胞亚群。分析显示，DLPFC细胞组成随年龄变化并非线性过程，而是表现出明显的发育期快速变化以及成年后的相对稳定。特别值得注意的是，约24岁成为一个明显的组成转折点：此后大多数神经元和胶质细胞亚群趋于稳定。

通过比较不同年龄阶段的年龄相关差异表达基因，发现整个生命周期可以概括为三个明显阶段：早期发育期的转录重塑、青年及中年期的相对稳定，以及60岁以后再次出现的大规模转录变化。发育阶段约7,746个aDEGs主要集中于神经元亚群，涉及轴突导向、神经元分化和突触形成；而进入成年后，转录变化显著减少，青年和中年阶段分别仅检测到27和1个明显aDEGs。到了晚年，转录变化重新增强，而且主要发生在胶质细胞，涉及免疫、应激和代谢相关程序。

为了进一步描述基因表达随年龄的连续变化，研究人员比较了12种年龄模型，采用log-transformed age的二阶多项式模型来刻画非线性变化，识别出10条主要转录轨迹。不同轨迹对应不同的细胞类型和生物学过程，其中轨迹2代表一个典型的神经元发育/成熟程序，在约12–13岁达到关键转折后趋于稳定；而轨迹10则表现为晚年重新升高的胶质衰老程序，与免疫和未折叠蛋白反应相关。独立生命周期队列验证显示，轨迹5和10具有较高的跨队列可重复性，说明部分细胞类型特异性的生命周期程序具有较强稳定性。

研究还发现，衰老过程中并非所有脑细胞都表现出同等程度的转录改变。神经元，尤其是兴奋性神经元，在成年阶段整体表现出较强的转录稳定性；相反，晚年胶质细胞出现明显的协同重编程。小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的衰老相关基因逐渐趋同，并共同富集于免疫反应、应激反应和蛋白质稳态等通路。与此同时，神经元在晚年也出现一定程度的转录趋同，并富集于DNA修复和RNA剪接相关过程，提示成熟神经元可能通过共同的维护机制维持其长期存活。

紧接着，研究人员利用空间转录组进行验证。结果显示，兴奋性神经元相关模块主要定位于其预期的皮层层次，而部分胶质细胞衰老模块随着年龄呈现明显的灰质—白质空间富集变化。例如，深层/浅层神经元分别对应不同的成熟和衰老模块，而星形胶质细胞和其他胶质细胞的年龄相关程序具有明显空间分布特征。这说明人类大脑衰老并不是一个均匀发生的过程，而是具有细胞类型、皮层层次和解剖区域特异性。

最后，研究将具有明确死亡时间的供者分为青年/中年组和晚年组，利用cosinor模型分析24小时基因表达节律。青年和中年成人DLPFC中，共检测到64个具有显著昼夜节律的基因，分布于11个细胞亚群，其中44个来自上层IT型兴奋性神经元；而晚年组仅有VCAN达到显著节律水平。进一步分析显示，青年/中年神经元中的节律程序主要富集于经典c昼夜节律通路，而晚年小胶质细胞和少突胶质细胞则出现新的节律性应激程序，特别富集于未折叠蛋白反应。因此，衰老过程中不仅存在昼夜节律减弱，还伴随着节律调控主体从神经元向胶质细胞应激程序的转移。