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作为全球2型糖尿病（T2D）治疗的一线首选药物，二甲双胍（Metformin）已在临床应用了近70年。然而，临床实践中一直存在一个难以攻克的困境——约30%~35%的2型糖尿病患者在接受二甲双胍单药治疗后，无法达到或维持理想的血糖控制目标，成为“二甲双胍低反应者（MLR）”。
究竟是什么因素在暗中破坏或削弱了二甲双胍的药效？
近期，《细胞·代谢》杂志发表了来自南京大学和上海交通大学科研团队的论文，研究者们首次发现，肠道微生物表达的醛/酒精脱氢酶（AdhE）能够直接降解二甲双胍为无活性的代谢产物，显著降低药物的肠道与全身暴露量，导致降糖疗效受限；同时，膳食天然产物大豆黄素（Daidzein）能精准抑制AdhE，逆转二甲双胍低反应现象。
研究团队建立了由106例初治T2D患者组成的临床队列，经过12周二甲双胍治疗后将其分为高反应组（MHR, n=68）与低反应组（MLR, n=38）。数据显示，MLR患者不仅血浆二甲双胍浓度降低，其粪便中的二甲双胍浓度也显著下降。
将MLR患者的粪菌移植给高脂饮食（HFD）诱导的抗生素预处理小鼠后，小鼠体内二甲双胍的生物利用度大幅下降，糖耐量明显受损。
研究者利用二甲双胍浓度梯度递增的厌氧富集培养技术，从MLR患者粪便中成功分离出高活性消耗二甲双胍的菌株——霍氏真杆菌MD1（Eubacterium hallii MD1）。荧光定位显示该菌定殖于肠黏膜附近，可直接接触并消耗肠腔内的二甲双胍。
分析发现，霍氏真杆菌MD1的关键代谢酶，微生物醛/酒精脱氢酶（AdhE）以NAD⁺依赖的方式直接催化降解二甲双胍，生成无降糖活性的主要代谢物N,N-二甲基胍（DMG）。
结构分析显示，二甲双胍与NAD⁺可共存于同一个催化口袋中，第145位缬氨酸（Val145）是AdhE结合与降解二甲双胍的决定性位点，将该位点突变为丙氨酸（Val145A）后，AdhE的降解活性被完全消除。
研究者从人类粪便中分离出专一感染霍氏真杆菌MD1的噬菌体 EhP。在二甲双胍低反应小鼠模型中，EhP能特异性清除霍氏真杆菌MD1，降低肠道AdhE表达，成功恢复了小鼠体内的二甲双胍血药浓度与降糖敏感性。
研究者用自主研发的AI筛选框架Scrng-CL对约1500万个化合物进行筛选，结果发现膳食天然异黄酮——大豆黄素是强效的微生物AdhE抑制剂（半数抑制浓度IC₅₀=0.08 μM，结合常数KD=0.028 μM）。大豆黄素通过竞争性占据Val145所在的催化口袋，有效阻断二甲双胍的酶促降解。
在一项涵盖60例二甲双胍低反应2型糖尿病患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，大豆黄素（150 mg/天，50 mg tid）联合二甲双胍治疗12周后，显著降低了患者粪便AdhE降解活性，提升了二甲双胍血药浓度与活性GLP-1水平。联合治疗使HbA1c实现了显著额外降低（组间调整差异-0.82%），同时空腹血糖及餐后2小时血糖均显著改善，且未观察到肝肾毒性。
由此可见，大豆黄素可作为二甲双胍的辅助手段，进一步提升药物疗效。
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参考资料：
[1]Zhao, Yue, et al. "Microbial Aldehyde-Alcohol Dehydrogenase Degrades Metformin to Limit Therapeutic Response in Type 2 Diabetes." Cell Metabolism, vol. 38, 2026, pp. 1–18. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.09.003
本文作者丨代丝雨
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