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三受体激动突破减重天花板，超半数患者BMI降至肥胖标准以下，39%患者HbA1c恢复正常。
整理｜医学界报道组
在2026年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，TRIUMPH-2研究详细结果公布。该研究评估了每周一次三受体激动剂Retatrutide在合并2型糖尿病的肥胖或超重成人中的疗效与安全性。研究显示，有效性估计下，Retatrutide 12mg治疗80周平均减重20.8%，59.5%的患者不再达到肥胖诊断标准，HbA1c最高降低1.63%，39%的患者HbA1c降至正常范围。研究结果同期发表于《柳叶刀》（The Lancet）。
图1 研究现场报告
图2 来源文献截图
研究背景与设计：三受体机制与80周随机双盲试验
肥胖是2型糖尿病发生和进展的核心驱动因素。过多的功能失调脂肪组织，包括肝脏、骨骼肌和胰腺中的异位脂肪，可触发胰岛素抵抗、β细胞应激和全身性炎症，进而将肥胖与心血管、肾脏、肝脏及代谢疾病紧密关联。体重下降超过10%-15%可产生疾病修饰效应，并可能实现2型糖尿病缓解。
然而，尽管胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1双受体激动剂在肥胖治疗中取得了长足进步，2型糖尿病患者的减重反应却始终弱于无糖尿病人群。现有疗法在2型糖尿病患者中的减重幅度通常存在约15%的“天花板”。基于临床前数据，胰高糖素受体激动可增强中枢食欲抑制、调节肝脏底物代谢并增加能量消耗，理论上可在GIP和GLP-1受体激动的基础上进一步拓展减重与代谢改善效果。
Retatrutide可同时激活GIP、GLP-1和胰高糖素受体，每周一次给药。据Juan Frias博士介绍，Retatrutide通过C-20脂肪酸侧链与白蛋白结合，半衰期约6天。其对GIP受体的效力约为天然GIP的9倍，而对GLP-1和胰高糖素受体的效力分别约为天然激素的2.5倍和3倍，这种“平衡的三重激动”设计旨在兼顾疗效与耐受性。
TRIUMPH-2（NCT05929079）是一项为期80周、双盲、平行组、随机、安慰剂对照的Ⅲ期篮式设计试验，在阿根廷、澳大利亚、巴西、印度、墨西哥、罗马尼亚、西班牙和美国的92个中心开展。研究纳入年龄≥18岁、体质指数（BMI）≥27 kg/m²、确诊2型糖尿病且HbA1c在6.5%-10.5%之间的成人患者，患者需在筛选前至少90天接受稳定降糖治疗[单纯饮食运动或最多三种口服降糖药（不包括DPP-4抑制剂、胰淀素类似物、GLP-1受体激动剂、GIP/GLP-1双激动剂及胰岛素）]受试者按1:1:1:1随机分配至Retatrutide 4mg（n=292）、9mg（n=284）、12mg（n=287）或安慰剂（n=289）组。所有Retatrutide组均以2mg每周一次起始，每4周阶梯式递增至目标剂量（4mg于第4周达到，9mg于第12周，12mg于第16周）。
减重降糖调代谢：12mg组减重最高达20.8%，39%患者HbA1c恢复正常
基线特征显示，平均年龄55.1岁，48%为女性，58%为白人。平均体重106.4kg，平均BMI 38.2 kg/m²，平均HbA1c 7.71%，中位肥胖病程21年，中位糖尿病病程5.6年。62%的患者基线BMI≥35 kg/m²，92%接受口服降糖药治疗。
减重疗效：12mg组减重20.8%，59.5%患者BMI降至30kg/m²以下
有效性估计显示，第80周时，Retatrutide 4mg、9mg、12mg组体重较基线平均分别下降12.7%、19.1%和20.8%，安慰剂组下降4.0%。与安慰剂相比，估计治疗差异分别为-8.8%[95%置信区间（CI）：-10.1至-7.4]、-15.1%[95%CI：-16.6至-13.6]和-16.8%[95%CI：-18.3至-15.3]（所有p<0.0001）。在基线BMI≥35 kg/m²的患者中，12mg组体重下降达23.4%。研究结束时，59.5%接受12mg治疗的患者BMI降至30 kg/m²以下，不再达到肥胖诊断标准；超过半数患者体重下降≥20%，约三分之一患者体重下降≥25%。
图3 Retatrutide各组的减重疗效
血糖控制：HbA1c最高降低1.63%，39%患者恢复正常
有效性估计显示，Retatrutide 4mg、9mg、12mg组HbA1c分别平均降低1.41%、1.63%和1.54%，安慰剂组降低0.19%。在9mg和12mg组中，分别有84%和86%的患者HbA1c<7.0%，73%和79%的患者HbA1c≤6.5%，34%和39%的患者HbA1c<5.7%（正常血糖范围）。此外，63%接受12mg治疗的患者达到了HbA1c≤6.5%且体重下降≥10%的复合终点。
代谢与心血管风险因素改善
Retatrutide还带来多项心血管风险因素的改善。在12mg组中，腰围平均减少16.9cm，收缩压降低10.8mmHg，甘油三酯降低39.5%，非高密度脂蛋白胆固醇降低19.6%。 患者报告结局方面，IWQOL-Lite-CT身体功能复合评分在9mg和12mg合并组中较安慰剂提高13.6分（95%CI：10.3至16.8），具有统计学和临床意义。
安全性：胃肠道反应为主，总体可控
安全性方面，Elif Ekinci教授报告了TRIUMPH-2的安全性数据。治疗期间出现不良事件的发生率在安慰剂组为79%，Retatrutide 4mg、9mg、12mg组分别为79%、83%和85%。因不良事件导致停药的比例在安慰剂组为5%，Retatrutide 4mg、9mg、12mg组分别为4%、12%和8%。研究期间共报告7例死亡（Retatrutide组6例，安慰剂组1例），经独立终点委员会裁定均与治疗无关。
最常见不良事件为胃肠道反应，包括腹泻（27%、34%、34% vs 13%）、恶心（14%、21%、28% vs 8%）、便秘（14%、16%、17% vs 9%）、食欲下降（6%、12%、17% vs 5%）和呕吐（6%、10%、16% vs 4%）。感觉异常发生率在Retatrutide组分别为4%、6%和7%，安慰剂组为1%，均为轻至中度，无严重病例报告。低血压/直立性低血压/血压下降发生率分别为1%、5%和6%，安慰剂组<1%。无严重低血糖报告。裁决确认的急性胰腺炎在Retatrutide 9mg组1例、12mg组2例，安慰剂组0例。
展望
TRIUMPH-2研究显示，在肥胖合并2型糖尿病人群中，每周一次Retatrutide可带来显著且持续的体重下降，同时改善血糖控制、心血管代谢危险因素及生活质量，安全性特征与其他GLP-1受体激动剂类药物总体一致。这些结果进一步支持，肥胖管理应成为合并肥胖的2型糖尿病患者的核心治疗策略。Retatrutide目前为研究中的药品，礼来公司计划于2027年第一季度向美国食品药品监督管理局提交Retatrutide的生物制品许可申请。
参考文献：
[1] Bellido V, le Roux CW, Ekinci E, et al. Retatrutide in adults with obesity and type 2 diabetes (TRIUMPH-2): a double-blind, parallel-group, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet.
责任编辑丨柏柏
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