Neuron | 人脑组装体揭示SCN2A缺失的环路悖论：连接减弱，神经元却更加兴奋|neuron|环路悖论|皮层|神经元|纹状体|组装体|细胞|脑区

2026年9月30日，普渡大学（Purdue University）陈晓玲博士与张精亮博士作为共同第一作者，杨洋教授为通讯作者，在Neuron杂志上发表题为Autism-associated SCN2A deficiency disrupts cortico-striatal circuitry in human brain assembloids 的研究论文。该研究以陈晓玲博士主导建立的人源皮层-纹状体组装体（cortico-striatal assembloid）为核心，系统解析自闭症相关SCN2A功能缺失如何影响人源跨脑区神经连接与功能。

研究发现，SCN2A蛋白截短突变一方面导致长距离皮层轴突投射减少、纹状体树突棘密度下降以及兴奋性突触传递减弱；另一方面，却使神经元的内在兴奋性和网络自发放电增加。进一步通过不同基因型皮层和纹状体类器官的交叉组合（mix-and-match），研究人员发现，无论 SCN2A 缺失发生在皮层投射端还是纹状体接收端，均可导致纹状体神经元的树突棘密度下降，表明异常的皮层输入和纹状体神经元自身易损性均参与接收神经元的树突棘缺陷。最后，研究团队利用具有较大基因装载能力的犬腺病毒2型（CAV-2）递送完整的人源 SCN2A 实施基因替代（gene replacement），部分改善了神经元和环路异常，为针对 SCN2A 功能缺失的基因替代策略提供了人源模型中的概念验证。

从单个离子通道到人脑神经环路

SCN2A 编码电压门控钠通道 NaV1.2，其功能缺失是单基因自闭症和其他神经发育障碍的重要遗传病因之一。尽管动物研究已经揭示 SCN2A 缺失可显著改变神经元兴奋性，但一个关键问题仍未解决：单个离子通道基因的缺失，如何进一步扰乱人脑不同区域之间的神经连接？

皮层-纹状体环路与运动、认知和社会行为密切相关。为回答这一问题，陈晓玲博士主导建立并优化了人源皮层-纹状体组装体体系：分别构建人皮层类器官（hCO）和纹状体类器官（hStrO），将二者融合形成皮层-纹状体组装体，并结合病毒示踪和电生理证明皮层神经元可以向纹状体形成功能性的长距离兴奋性连接。进一步分析发现，真正接受皮层输入的纹状体神经元（receiver neurons）具有更高的树突棘密度和更多成熟形态的树突棘，表明皮层输入促进纹状体神经元的突触形成与成熟。

SCN2A缺失产生“连接减弱—兴奋性升高”的环路悖论

在携带自闭症相关 SCN2A-C959X 蛋白截短突变的人源组装体中，研究人员观察到明显的皮层长距离投射减少、纹状体树突棘减少以及兴奋性突触传递下降。然而，膜片钳记录却显示，SCN2A 缺失的皮层和纹状体神经元表现出增强的动作电位发放能力，组装体整体也出现更高的自发网络活动。因此，SCN2A 缺失并没有简单地造成一致性的活动降低，而是形成了一种看似矛盾的状态：

脑区之间的有效连接变弱，但单个神经元自身却更加兴奋。

这一结果也将该团队此前在小鼠模型中发现的 NaV1.2 缺失相关反常高兴奋性1，进一步拓展到了患者相关的人源三维神经环路模型。

是“发送端”还是“接收端”出了问题？

皮层-纹状体连接受损究竟来自皮层投射异常，还是纹状体神经元本身也存在缺陷？研究团队利用组装体可自由组合不同基因型脑区的优势，将正常和 SCN2A 突变的皮层与纹状体类器官进行交叉组合。结果发现，无论 SCN2A 缺失发生在皮层“发送端”还是纹状体“接收端”，都会降低接收输入的纹状体神经元的树突棘密度，表明受损的皮层输入和纹状体神经元自身易损性均参与突触结构异常。

此外，第二个独立的 SCN2A 蛋白截短突变 R524X 同样重现了神经元高兴奋性、皮层投射减少和接收输入的纹状体神经元树突棘受损等主要表型，进一步支持这些环路异常是 SCN2A 功能缺失的可重复结果。

恢复SCN2A能否改善这些异常？

由于完整 SCN2A 编码序列超过常规AAV载体的装载能力，研究团队采用具有更大基因装载容量的犬腺病毒2型载体（CAV-2）递送完整人源 SCN2A。恢复 SCN2A 表达后，突变神经元异常增强的动作电位发放得到缓解，异常升高的网络活动趋于正常，同时接收输入的纹状体神经元的树突棘密度得到部分恢复。值得注意的是，这种恢复并非对所有环路表型的完全逆转。研究还发现，SCN2A 表达水平本身需要精确控制，提示未来基因替代策略不仅需要解决“能否递送”，还需要进一步优化表达剂量、靶细胞、干预时机和递送方式。

综上，该研究揭示了SCN2A功能缺失的一种重要人源环路状态：长距离连接和突触输入减弱，却与神经元内在过度兴奋同时存在。通过人源皮层-纹状体组装体，研究进一步拆分了皮层“发送端”和纹状体“接收端”的贡献，并证明部分细胞和突触异常可通过 SCN2A 基因恢复得到改善。该工作将 SCN2A 疾病机制研究从单个神经元推进到跨脑区人源神经环路，并进一步延伸至治疗干预，也为研究其他单基因神经发育疾病提供了可推广的实验框架。

本研究由普渡大学杨洋教授团队牵头完成。陈晓玲博士主导人源皮层-纹状体组装体模型的建立与应用，并围绕 SCN2A 缺失导致的神经元兴奋性、跨脑区连接和突触功能异常开展系统研究。陈晓玲博士与张精亮博士为共同第一作者，杨洋教授为通讯作者。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.08.031

制版人：十一

参考文献

1. Zhang, J., Chen, X., Eaton, M., Wu, J., Ma, Z., Lai, S., Park, A., Ahmad, T.S., Que, Z., Lee, J.H., et al. (2021). Severe deficiency of the voltage-gated sodium channel NaV1.2 elevates neuronal excitability in adult mice.CellReports36. 10.1016/j.celrep.2021.109495.

学术合作组织

（*排名不分先后）