Nat Microbiol | 房静远/洪洁团队揭示肠道菌群跨菌种代谢互作影响肠神经的新机制|互作|代谢物|宿主|房静远|洪洁|神经元|细菌|肠道菌群

肠道感染通常具有自限性，但部分个体在病原体清除后仍可出现持续性的肠动力异常。越来越多的研究提示，感染造成的长期影响不仅取决于单一病原菌，也可能受到菌群内部相互作用的调控。然而，不同肠道细菌之间能否通过代谢互作改变彼此的毒力，并进一步影响宿主肠神经系统，仍缺乏清晰的机制解释。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远院士、洪洁研究员团队在NatureMicrobiology发表题为FusobacteriumnucleatumenhancesenterotoxigenicBacteroidesfragilis-mediatedneuronlossandintestinalmotilitydysfunction的研究论文，系统解析了产肠毒素脆弱拟杆菌（enterotoxigenic Bacteroides fragilis，ETBF）与具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）之间的代谢互作，以及这一过程如何影响肠神经元和肠道动力。论文指出，ETBF分泌的脆弱拟杆菌毒素（B.fragilis toxin，BFT）可诱导结肠肌间神经元凋亡，而Fn来源的代谢物2-羟基丁酸（2HB）则能够进一步增强ETBF的BFT产生。

研究团队首先建立ETBF定殖模型，发现ETBF可导致结肠肌间神经元持续减少，并在菌体清除后仍留下明显的肠道动力障碍；在最长140天的观察期内，神经元密度和结肠收缩功能仍未完全恢复。

进一步研究表明，ETBF分泌的BFT是这一效应的关键介质。BFT可直接作用于肌间神经元，并通过NOD1–RIPK2–CASP9–CASP3信号轴诱导神经元凋亡，从而造成持续性的神经元丢失和肠动力受损。论文通过BFT缺失菌株、神经元实验以及NOD1靶向干预等多种方式对这一机制进行了验证。

在明确ETBF自身的神经毒性作用后，研究团队进一步追问：肠道中的其他细菌是否会放大这一过程？通过对炎症性肠病和结直肠癌相关宏基因组数据的分析，研究者发现Fn与bft基因丰度呈稳定正相关。随后，动物实验进一步证实，Fn本身并不造成明显的肌间神经元损伤，但与ETBF共同定殖时，可显著增强ETBF的bft表达和BFT产生，并进一步加重肌间神经元丢失及肠动力障碍。值得注意的是，在完整肠道菌群背景下，这一促进作用仍然存在，提示其并非特定实验条件下的偶发现象。

那么，Fn究竟是如何增强ETBF毒力的？

机制研究发现，这一毒力放大效应由Fn来源的代谢物2HB介导。研究团队首先发现，Fn上清液中存在能够促进bft转录的耐热小分子代谢物；靶向质谱进一步将2HB锁定为关键分子。2HB可剂量依赖性地增强ETBF中bft的表达以及BFT蛋白产生，而其他候选代谢物并未产生相同效应。

进一步机制研究显示，2HB可进入ETBF细胞，并直接结合转录调控蛋白RprY。在正常情况下，RprY可结合bft启动子并抑制其转录；而2HB与RprY结合后，会削弱RprY对bft启动子的占据，从而解除对bft表达的限制，最终促进BFT产生。由此，论文新发现一个由肠菌代谢物驱动的Fn–2HB–RprY–BFT毒力调控轴。

研究团队还进一步追溯了2HB的来源，发现Fn中的乳酸脱氢酶（LDH）参与2HB生成。提高Fn的LDH表达能够进一步增加2HB产生、增强bft转录；反过来，外源补充2HB也能够重现Fn共定殖带来的BFT增加、肌间神经元损伤以及肠动力异常。这些结果将肠菌代谢互作与肠神经损伤结合形成完整因果链。

最后，研究团队利用含长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）的益生菌制剂培菲康对这一菌群互作链条进行了反向验证。培菲康可降低ETBF和Fn的丰度，减少2HB和BFT水平，并缓解实验模型中的肌间神经元损伤和肠动力异常；进一步拆分菌株后发现，长双歧杆菌单独使用即可在很大程度上重现上述保护效应。因此，这部分结果更重要的意义并不只是提示一种潜在干预方式，也从另一个方向支持了ETBF–Fn互作及2HB–BFT调控轴在表型形成中的功能作用。

总体而言，该研究揭示了一种由“细菌代谢物—细菌毒力—宿主肠神经系统”串联起来的跨物种调控模式。研究显示，一种肠道细菌产生的代谢物可以进入另一种细菌，并通过改变其转录调控程序重塑毒力输出，最终对宿主肠神经系统产生持续性影响。这一工作将对ETBF的认识从单一病原菌作用拓展到了菌群成员之间的功能互作，也为理解肠道菌群内部代谢交流如何塑造宿主生理提供了新的基础研究框架。

该研究第一作者为仁济医院消化科张越博士、上海市肿瘤研究所赵影助理研究员、仁济医院消化科张露副研究员、上海市肿瘤研究所宣宝琴副研究员、仁济医院消化科王振宇博士，通讯作者为仁济医院消化科洪洁研究员、房静远院士、胃肠外科崔喆主任、暨南大学王菲教授。本研究也得到了仁济医院消化科陈豪燕研究员和陈胜良教授的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s41564-026-02497-y

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（*排名不分先后）