日本诺奖得主山中伸弥：“我还没有实现自己的目标”|ips细胞|体细胞|日本|诺奖|高桥

山中伸弥，图源：诺贝尔官网

导读

山中伸弥（Shinya Yamanaka）曾是一名医生，也是一名长跑爱好者。他首次成功将体细胞重编程为干细胞，由此获得了2012年诺贝尔生理或医学奖。

作为生物医学研究领域的先驱，在本文中山中伸弥讲述了自己在科研道路上如何在一次次挫折中坚持下来，始终不懈追求成功的经历。

潘展|翻译

山中伸弥最初并不是一名科学家，而是一名外科医生。他曾在日本大阪国立医院工作。父亲山中昭三郎（Shozaburo）曾鼓励他选择医生这份职业。山中昭三郎是一名工程师，经营着自己的企业，是年轻时山中伸弥的重要榜样。然而，山中伸弥26岁时，父亲因肝衰竭去世。他的哥哥山中昭三郎也一直患有丙型肝炎，而当时人们既不知道这种疾病的病因，也没有有效的治疗方法。

“父亲去世对我的打击非常大。我感到无能为力，也觉得自己毫无用处。我成了一名医生，却救不了自己的父亲。”山中伸弥说，“我想，这也是促使我从外科医生转向科学家的主要原因之一。”于是，山中伸弥辞去外科医生的工作，进入大阪大学医学研究科攻读博士学位。他当时的目标很明确：作为一名科学家，通过开发疾病治疗方法帮助患者。

山中伸弥站在他父亲昭三郎的照片前，图源：诺贝尔官网

和许多年轻研究人员一样，山中伸弥最初的科研经历并不顺利。他的第一个研究项目很简单：研究血小板活化因子如何影响狗的血压。他原本预计血压会升高，但实验测量结果却完全相反。“看到这个意外的结果，我特别兴奋。那一刻，我意识到自己应该成为一名科学家而不是医生，因为我非常享受发现意外结果的感觉。我把结果告诉导师，令我高兴的是，他也非常兴奋。”

在这份热情的推动下，山中伸弥进一步揭示了这一现象背后的机制，并以此完成了自己的第一篇研究论文和博士论文。一个意外的实验结果，反而给了他发现独特科学问题的机会。“作为科学家，我们不希望重复别人已经做过的事情，而是希望尽可能做出独特的研究。但实际上，想做出真正独特的研究越来越难。”他说，“现在，我能把每一次失败都看作一次机会。那个结果会告诉你一些不同的东西，一些新的东西。”

山中伸弥认为，做出独特研究有不同的路径。第一种，就像爱因斯坦那样，成为天才。“但我做不到这一点。”他笑着说。第二种，就是像他当年一样，偶然遇到一个意料之外的结果。“还有第三种办法，”山中伸弥说，“尝试去做一些非常重要、但也非常困难的事情。”换句话说，就是承担风险。而正是这条路，最终将他带到了诺贝尔奖的领奖台。

1999年，山中伸弥已经在奈良先端科学技术大学院大学（NAIST）建立了自己的实验室。他的研究兴趣转向胚胎干细胞（ES细胞），因为他认为这类细胞有望用于治疗那些自己一直希望攻克的疾病。ES细胞之所以吸引科学家，是因为它们具有两项特殊性质：能够无限增殖，并且可以分化为几乎任何类型的专门细胞。许多研究人员都在研究如何控制这种分化——如何让它们变成心肌细胞、或者肝细胞。

但山中伸弥选择了相反的方向。他思考的是，能否把已经分化的体细胞重新变回干细胞？“很多人都认为，如果能把皮肤细胞重新编程成干细胞，那会是一件很棒的事情。”他回忆道，“这个想法本身并不算特别新，但大多数人没有冒这个险，因为他们认为这可能需要很多年。”

博士毕业后，山中伸弥曾赴美国，在Gladstone研究所从事博士后研究。在那里，他逐渐培养起对遗传学的浓厚兴趣。但三年后，为了让女儿能够回日本上学，他的家人先回到了日本。对山中伸弥来说，与家人相处一直是科研压力中的一种慰藉——“通常就是失败、失败、失败、失败，然后成功。”

山中伸弥在他的实验室里，图源：Gladstone研究所

山中伸弥非常想念家人，六个月后也回到了日本。回国后，他最初在大阪市立大学医学院肿瘤学系工作，但这次职业转变让他经历了明显的文化冲击。他陷入抑郁，甚至一度考虑彻底放弃科研。但作为一名马拉松跑者，山中伸弥早已习惯了为实现目标所经历的痛苦和挫折。“跑完全程马拉松很难。有时候我甚至不知道自己为什么要做这件事，会想：我是不是疯了？”他笑着说，“但当你跑完全程时，会感到非常美好。一旦体验过这种感觉，你还会想再来一次。”

当时的山中伸弥觉得自己已经没有什么可失去的，于是决定冒一次险。他提出了一个假设：也许可以通过引入某些因子，开启那些通常只在胚胎干细胞中活跃的基因，从而将体细胞，也就是已经分化的普通细胞重新编程。他让学生高桥和利（Kazutoshi Takahashi）负责这一项目，并做好了可能需要几十年才能找到正确基因数量和组合的准备。“我告诉他：‘和利，不用担心。这个实验很可能不会成功，但没关系。十年后，我会开一家小诊所。我有行医执照，到时候就雇你当接待员！’”山中伸弥笑着说。

然而，令他意外的是，高桥和利在最初尝试的24个因子组合中就观察到了阳性结果。他至今仍记得高桥前来告诉他实验成功的那个时刻。“那一刻带给我的与其说是喜悦，不如说是对发现的恐惧。这个过程实在太简单、太容易了。”随后，他们将所需因子逐步缩减至4个。

2006年，山中伸弥与高桥和利在Cell杂志发表研究成果——从开始这项研究到论文发表，仅用了6年。2007年，他们进一步证明这一技术同样适用于人类细胞，并将所需因子再次减少到3个。山中伸弥将这种类似胚胎的干细胞称为诱导多能干细胞（iPS细胞）。

首次发现10年后，iPS细胞已经对生物医学研究产生巨大影响。由于iPS细胞容易获得，而且能够分化为几乎所有类型的细胞，研究人员可以利用它们在实验室中建立疾病模型并研究疾病机制。研究人员还可以利用iPS细胞进行药物筛选，在过去无法获得的人类细胞类型上测试潜在治疗药物。