据世界卫生组织称，由结核分枝杆菌（Mtb）引起的结核病是全球最致命的单一病原体感染，2024年造成123万人死亡。这种细菌独特的外层细胞膜以难以穿透而闻名，使得包括抗生素在内的药物很难有效治疗该疾病。然而，由马萨诸塞大学阿默斯特分校领导的研究团队开发了两项技术，可以极大地加快研发更好结核病药物的步伐。

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该团队的方法已发表在《自然微生物学》杂志上。这些方法首先测量哪些化合物能够穿透外膜，然后利用这些测量结果预测还有哪些化合物能够进入结核分枝杆菌细胞。

“结核分枝杆菌很特别，”马萨诸塞大学阿默斯特分校微生物学副教授斯隆·西格里斯特说，她与马萨诸塞大学阿默斯特分校曼宁信息与计算机科学学院的助理教授安娜·格林同为该论文的资深作者。“它不仅有两层膜，能保护细胞不受那些本可用来杀死它的抗菌化合物的影响，而且它的外膜不同于已知的任何生物屏障。”

很大程度上正是由于这层被称为“分枝菌膜”的外膜，结核分枝杆菌才能对身体免疫系统和抗生素具有如此强的抵抗力。西格里斯特的实验室专门研究寻找分枝菌膜的薄弱点，这对于开发能够快速有效治疗结核病的药物至关重要。

唯一的问题是，化合物数量浩如烟海，直到最近，研究人员还只能逐一测试，看哪些能进入结核分枝杆菌细胞。

到了2023年，西格里斯特与弗吉尼亚大学化学教授马科斯·皮雷斯共同撰写了一篇论文，提出了一种名为“肽聚糖可接近性点击介导评估”的技术，简称PAC-MAN，该技术可以同时测试多种化合物，而不用一个一个来。

然而，尽管 PAC-MAN 在效率上取得了巨大进步，但仍显不足。“马科斯和我想要借助已知化学物质的测量数据来预测未知化学物质的化合物吸收情况，所以我们请来了计算生物学家和化学家，包括我在麻省大学阿默斯特分校曼宁信息与计算机科学学院的同事安娜·格林。”

格林的专长是用计算方法来理解生物化合物中的规律。“小分子用计算的方法来分析可能特别困难，”她说。“因为它们大小不一，分子连接方式也多种多样，你没法用单一的测量标准——比如说重量或大小——来描述它们。”

这正是人工智能发挥作用的地方。

Green和她的实验室设计了一个机器学习模型——分枝杆菌渗透性神经网络（MycoPermeNet），并在PAC-MAN筛选数据上进行了训练。一旦训练完成，该模型仅凭化学结构就能预测一个化合物有多容易渗透分枝杆菌膜，并指出哪些物理性质和分子亚结构能帮助化合物溜过结核分枝杆菌的防御。

利用PAC-MAN和MycoPermeNet，团队找出了一系列特征，能够预测一个化合物能不能偷偷溜过分枝杆菌膜、溜得有多顺，并在大型数据集中发现，这些同样的特征还跟化合物能不能杀死结核分枝杆菌有关系。

“分枝杆菌膜让一些分子通过，把另一些挡在外面，”Green说。“这层膜肯定有什么门道，每个分子的化学性质也肯定有什么门道，决定了哪些能进去——把我们这两个工具结合起来，就能弄清楚哪些分子能通过，以及为什么能通过。”