明日， 2026
年诺贝尔生理学或医学奖正式揭晓！关于今年奖项花落谁家的猜测与讨论，已经让这项年度科学盛事提前升温。
在答案揭晓前，不妨回望2025年的获奖成果。来自大阪大学的坂口志文（Shimon Sakaguchi）、美国西雅图系统生物学研究所的玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow），以及旧金山Sonoma Biotherapeutics公司的弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell），共同获得2025年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在外周免疫耐受领域的开创性发现——揭示调节性T细胞如何防止免疫系统攻击人体自身组织。
Mary E. Brunkow ( 左 ), Fred Ramsdell ( 中 ) 和 Shimon Sakaguchi ( 右 )
（图源：诺奖官网）
这项跨越近 30 年的研究，从发现一类特殊免疫细胞，到锁定调控其发育的关键基因 Foxp3 ，再到揭示免疫系统维持自身耐受的机制，逐步解开了免疫系统如何区分敌我，以及自身免疫性疾病如何产生的谜题。
当然，其意义远不止加深对免疫系统的理解。调节性 T 细胞及其调控机制的发现，为自身免疫性疾病治疗、癌症免疫疗法开发以及器官移植后的免疫耐受研究开辟了新的方向。目前，基于这些研究发现开展的临床试验已超过 200 项。
的 “ 安全卫士 ”
免疫系统有一项重要任务：识别并清除进入人体的病原体，以及受到感染或发生异常的细胞。
在这一过程中，T细胞扮演着重要角色。它们能够通过细胞表面的受体识别特定抗原，并根据识别结果参与启动或调节免疫反应。
但问题是，T细胞在发育过程中，并不总能准确区分外在威胁和人体自身组织。
每个T细胞都携带特定的受体，这些受体能够识别不同的抗原。正常情况下，T细胞识别到来自病原体等外来威胁的抗原后，便可能启动免疫攻击。
但在T细胞生成过程中，也会产生一些能够识别人体自身成分的T细胞。如果这些细胞不受控制地活跃起来，就可能攻击健康组织，造成组织和器官损伤，甚至引发严重的自身免疫性疾病。
那么，人体如何避免这种情况发生？
20世纪90年代，科学家已经知道，免疫系统有一套重要的筛选机制。T细胞在胸腺内发育成熟时，会经历严格筛选。其中，能够强烈识别自身抗原的部分T细胞会被清除，从而减少它们日后攻击自身组织的风险。这一机制被称为中枢免疫耐受。
然而，胸腺筛选并不能清除所有具有自身反应性的T细胞。仍有一部分细胞能够进入外周血液和组织，免疫系统必须通过其他机制继续对它们加以控制。
坂口志文的研究正是从这里取得了突破。
当时，坂口在爱知癌症中心研究所工作。他的实验室此前发现，如果将正常小鼠的T细胞注射到出生后不久便被切除胸腺的小鼠体内，这些小鼠就能免于发生自身免疫性疾病。
这一实验结果引出了一个重要问题：为什么正常小鼠的部分T细胞，反而能够保护另一只小鼠免受自身免疫性疾病的侵害？
研究人员推测，正常小鼠的T细胞中，可能存在一类具有特殊调控作用的细胞，能够抑制那些攻击自身组织的免疫细胞。
经过近十年的研究，坂口逐步鉴定出这类具有保护作用的细胞。他发现，这是一类特殊的T细胞，其表面表达一种名为CD25的蛋白质。
1995年，坂口在Journal of Immunology发表论文，正式报道了这类细胞，并阐明它们在阻止其他免疫细胞攻击人体自身组织方面发挥着不可或缺的作用。这类细胞后来被命名为调节性T细胞（Tregs）。
坂口的发现改变了科学界对免疫耐受的认识。免疫系统避免攻击自身组织，并不只是依靠胸腺筛选、清除危险细胞，还需要一类特殊的免疫细胞，在外周组织中持续监视和调节其他免疫细胞的活动。
尽管这一发现最初受到质疑，但随着后续研究不断深入，调节性T细胞逐渐被确认为维持免疫平衡的关键力量，也是外周免疫耐受机制的重要组成部分。
业内专家评价这项研究成果时表示：“任何一个没有患上自身免疫性疾病的人，都要归功于这些调节性T细胞。”
从小鼠突变到人类自身免疫性疾病
就在坂口志文从细胞层面寻找免疫耐受的答案时，布伦科和拉姆斯德尔从遗传学入手，追查到自身免疫性疾病的致病机制。
当时，两人都在美国生物技术公司 Celltech Chiroscience 工作，研究一种 scurfy 小鼠。这类小鼠有严重的自身免疫性疾病，表现为皮肤鳞屑、脾脏和淋巴器官肿大，寿命也明显缩短。
随后，他们发现，这个疾病由 T 细胞攻击小鼠自身器官引起，而且只发生在部分雄性小鼠身上。这为寻找致病基因提供了重要线索。由于雄性小鼠只有一条 X 染色体，研究人员推测，导致疾病的突变可能位于 X 染色体上。
20 世纪 90 年代，布伦科和拉姆斯德尔开展了大量研究，最终在小鼠 X 染色体约 1.7 亿个碱基对中，定位到了致病突变。
2001 年，他们发表研究结果，将包含该突变的基因命名为 Foxp3 ，并提出该基因编码一种转录因子。尤为值得一提的是，人类对应基因 FOXP3 也与一种罕见自身免疫性疾病 IPEX 综合征有关。罹患这种疾病的男孩出现了皮疹、脾脏增大和淋巴器官增大等严重症状。
两条研究线索汇合：Foxp3与调节性T细胞
那么， Foxp3 与坂口发现的调节性 T 细胞究竟有什么关系？
2003 年，坂口志文将此前看似独立的两条研究线索连接起来。他证明， Foxp3 对于调节性 T 细胞的发育至关重要。
Foxp3 基因在调节性 T 细胞中表达。而启动 Foxp3 表达，还可以促使其他类型的 T 细胞转变为调节性 T 细胞。
拉姆斯德尔团队后来进一步发现， scurfy 小鼠体内缺乏调节性 T 细胞。
这一系列发现逐步揭示了免疫耐受的分子机制： Foxp3 不仅与自身免疫性疾病有关，而且是调控 Tregs 发育、维持免疫系统平衡的关键因素。
至此，三位科学家的研究形成一条完整的科学发现链条。
坂口志文发现了调节性 T 细胞，揭示免疫系统存在主动抑制自身免疫反应的机制；布伦科和拉姆斯德尔通过研究自身免疫性疾病，找到了关键基因 Foxp3 ；坂口又进一步证实， Foxp3 是调控调节性 T 细胞发育的核心要素之一。
三项发现共同奠定了外周免疫耐受的分子基础，也解释了人体为什么能够在面对外来威胁时启动免疫攻击，同时避免免疫系统持续攻击自身组织。
回望2025年诺奖，三位科学家的发现不仅改变了科学界对免疫系统的认识，揭开了免疫系统维持平衡的奥秘，也让调节性T细胞从基础研究走向自身免疫、肿瘤免疫治疗等领域的临床探索。明日，2026年诺奖即将揭晓，又有哪些改变医学认知的发现或者创新技术将走上领奖台，值得期待。
调研问卷
参考信源：
Medicine Nobel goes to three researchers who identified immune system’s security guards | Science | AAAS
Three scientists share Nobel Prize in Medicine for discovering how the immune system is regulated
2025诺贝尔生理学或医学奖揭晓——表彰免疫平衡研究的重大突破
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