胰腺癌是恶病质发生率最高的实体肿瘤之一，超过80%的胰腺癌患者会发生恶病质。恶病质以进行性体重下降、骨骼肌消耗和脂肪组织丢失为主要特征，可分为恶病质前期、恶病质和难治性恶病质三个阶段，其中恶病质前期是临床上能够识别的最早阶段。然而，由于目前缺乏一致认可的生物标志物和标准化诊断体系，如何在这一“可干预窗口”识别真正驱动恶病质进展的细胞群及其相互作用，是当前胰腺癌恶病质研究的重要问题。
近日，北京医院 国家老年医学中心普通外科许静涌团队联合中国医学科学院肿瘤医院、美国俄克拉荷马大学等多家单位在国际顶级学术期刊《Cell》发表题为“Spatial evolution of a cachexia-promoting microenvironment in pancreatic cancer”（中文译名：胰腺癌促恶病质微环境的空间演化）的重要研究成果。
该研究从单细胞和空间维度系统描绘了胰腺癌恶病质微环境的动态演变图谱，识别出由SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺癌相关成纤维细胞组成的具有空间组织特征的生态位。三类细胞相互作用并通过前馈信号驱动恶病质进展，将局部肿瘤重塑与全身性消耗联系起来。该研究论文通讯作者为北京医院许静涌主任医师、中国医学科学院肿瘤医院刘明洋教授、张园园教授及美国俄克拉荷马大学肿瘤医院李敏教授。
该研究结合单细胞RNA测序、bulk RNA测序和临床信息进行分析，发现随着恶病质加重，SEMA4A⁺肿瘤细胞显著富集，其比例与患者体重下降程度呈正相关，恶病质患者血浆SEMA4A水平也明显升高。功能实验显示，在肿瘤负荷相近的情况下，携带SEMA4A⁺肿瘤的小鼠出现更严重的骨骼肌消耗；敲低肿瘤细胞SEMA4A则可减轻肌肉萎缩。
为寻找 SEMA4A 的上游调控因子，该研究结合hTFtarget转录因子预测、pySCENIC单细胞调控网络推断及功能学实验，找出FOSL1是SEMA4A的重要上游转录调控因子，并发现SEMA4A作用于骨骼肌细胞NRP1，抑制Akt磷酸化并增强MuRF1、Atrogin-1等肌肉萎缩相关分子表达。
然而SEMA4A⁺肿瘤细胞并不是孤立存在。恶病质肿瘤中癌相关成纤维细胞（CAFs）明显增加，并与患者体重下降及肌肉纤维化相关。其中LOXL2⁺ CAF亚群可通过外泌体释放N-糖基化LOXL2，反过来激活肿瘤细胞中的FOSL1/SEMA4A轴。LOXL2抑制对肿瘤负荷影响有限，却能够明显改善恶病质，提示该CAF亚群可能更偏向调控全身消耗，而非单纯促进肿瘤生长。
该研究随后锁定了生态位中的第三类关键细胞——AQP9⁺巨噬细胞。该细胞群在恶病质中逐渐富集，并呈现较强的炎症和纤维化相关特征。AQP9⁺巨噬细胞分泌CXCL8，通过CAF表面的CXCR1/2激活JNK/c-Jun信号，从而诱导LOXL2表达。此外，SEMA4A⁺肿瘤细胞可分泌BMP2，促进巨噬细胞转化为AQP9⁺表型并增加CXCL8表达。
为进一步明确三类细胞亚群在胰腺癌组织中的空间分布，研究团队利用Xenium平台分析66例患者肿瘤切片，并通过多重免疫组化进一步证实，同时包含AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺ CAF的空间区室Niche 1与恶病质进展关系最为密切，恶病质患者癌组织中三类细胞密度增加，而且彼此空间距离显著缩短，形成具有功能意义的致病单元。
研究对63例患者进行了术后6个月随访，Niche 1相关基因特征评分与术后体重下降程度呈正相关。在基线尚无恶病质的38例患者中，术后新发恶病质的患者Niche 1 SEMA4A⁺肿瘤细胞特征评分高于未发生恶病质的患者，提示该空间生态位有望用于恶病质风险的早期分层。
该研究的核心创新在于其从“单一分子”拓展至“空间细胞生态位”的研究框架。研究团队整合单细胞RNA测序、Xenium空间转录组、多重免疫组化及功能实验，首次系统描绘了胰腺癌恶病质进展过程中由SEMA4A⁺肿瘤细胞、AQP9⁺巨噬细胞和LOXL2⁺癌相关成纤维细胞组成的三细胞促恶病质生态位，并进一步阐明了三类细胞通过BMP2、CXCL8及外泌体N-糖基化LOXL2形成自我强化的正反馈环路。更为重要的是，该研究不仅揭示了局部肿瘤微环境如何驱动远端骨骼肌萎缩，还发现该空间生态位在恶病质前期即开始形成，其分子特征与术后体重下降及新发恶病质密切相关，为胰腺癌恶病质的早期识别、风险分层及靶向干预提供了新的理论基础和潜在治疗靶点。
研究建立的单细胞图谱是目前胰腺癌恶病质最为全面的分子资源之一，为精准治疗奠定了基础。虽然仍需在更大队列中进一步验证，但这一资源可推动未来围绕生态位靶向治疗和生物标志物开发的研究。
许静涌主任医师目前是中华医学会外科学分会胰腺外科学组委员，在北京医院的大力支持下，团队传承科室特色方向，近10年来深耕胰腺癌外科治疗、围手术期营养支持及胰腺癌恶病质研究。许静涌团队与国内外多家研究机构合作，在胰腺癌恶病质肌肉萎缩机制方面进行深入的基础研究，目前主持相关国自然项目2项，执笔中华医学会《胰腺外科围手术期全程化营养管理指南（2025版）》。
撰稿：普外科 许静涌
审校：普外科 宋京海 崔红元
科研处 张鹏俊
宣传处 孔竞 冯世领
主编：孔竞 监制：孙可
编辑制作：宣传处 吴一楠
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