自 2012 年命名以来，铁死亡被认为具有清除肿瘤细胞、克服治疗耐药的潜力，但目前能够在体内高效且选择性诱导铁死亡的手段仍较有限。现有策略主要依赖靶向 GPX4、system xc⁻ 或 FSP1 等抗铁死亡通路，却受限于靶点缺乏肿瘤特异性、潜在毒性及肿瘤细胞逃逸等问题。因此，开发能够直接启动脂质过氧化且具有良好体内活性的非蛋白靶向铁死亡诱导策略具有重要意义。
2026 年 10 月 15 日，西湖大学邹贻龙与杨丹团队合作在《Cell》在线发表了题为「Mitochondria-targeted tetraoxanes initiate lipid peroxidation to drive ferroptosis and tumor suppression」的研究论文。该研究开发了线粒体靶向的脂质过氧化代谢启动剂 WMK-1/2，可绕过传统 GPX4/FSP1 抑制途径，在肿瘤细胞线粒体内直接启动脂质过氧化并诱导「线粒体铁死亡（mito-ferroptosis）」。WMK-1/2 在多种肿瘤模型中表现出显著的抑瘤作用，并可增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤疗效，为肿瘤铁死亡治疗提供了一种不依赖特定蛋白靶点的新策略。
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两位通讯作者师出同门，均出自哈佛大学Stuart Schreiber实验室（命名铁死亡的Stockwell也出自这一门下）。杨丹长期从事活性氧荧光探针研究，2021 年加入西湖大学；邹贻龙清华毕业后进入同一实验室，2020 年底回国建立课题组，主攻脂质代谢与铁死亡的交叉方向，2024 年发表了国内铁死亡领域的首篇Cell论文，报道 ACSL4 既促进癌转移、也提升癌细胞对铁死亡的易感性（Cell，2024）。
图 1. 图形摘要
设计脂质过氧化代谢启动剂，直接诱导铁死亡
为了突破传统铁死亡诱导策略对 GPX4、FSP1 等抗铁死亡蛋白的依赖，研究者提出了「脂质过氧化代谢启动剂（MILPOs）」的概念，希望通过直接产生自由基启动膜脂质过氧化。通过系统的构效关系研究，作者筛选获得两种 1,2,4,5-四氧杂环衍生物 WMK-1 和 WMK-2，分别采用季铵盐和 TPP 基团实现线粒体靶向。实验发现，WMK-1/2 可在多种肿瘤细胞中诱导脂质过氧化和细胞死亡，该过程依赖 Fe²⁺，可被铁螯合剂 DFO/DFX 逆转，并可被脂溶性自由基捕获型抗氧化剂 Lip-1 显著抑制，且不依赖 GPX4 抑制。这些结果表明，WMK-1/2 能够作为 MILPOs 直接诱导铁死亡。
图 2. 膜靶向四氧杂环己烷在细胞中产生自由基并诱导铁死亡。
WMK-1 靶向线粒体并在局部启动脂质过氧化
为了进一步明确 WMK-1 的作用位点及机制，研究者对其亚细胞定位、自由基生成、脂质过氧化及线粒体功能进行了分析。结果显示，WMK-1 主要富集于线粒体，与 TOM20 共定位而不与 ER 标志物共定位；其四氧杂环结构依赖线粒体 Fe²⁺ 活化，产生碳中心自由基，并经 TEMPO 捕获和 LC-MS/MS 证实。WMK-1 可诱导线粒体 MitoPerox 氧化，分离线粒体和心磷脂脂质体也可被 WMK-1+Fe²⁺ 直接氧化，说明线粒体膜是其启动脂质过氧化的关键场所。此外，WMK-1 还导致线粒体蛋白烷基化、线粒体肿胀和嵴塌陷，并抑制氧化磷酸化，最终引起细胞膜破裂和死亡。MitoTEMPO 和 MitoQ 可显著抑制 WMK-1 毒性，进一步证明线粒体局部脂质过氧化是其杀伤细胞的核心机制。上述结果表明，线粒体不仅是 WMK-1 的靶向部位，也是其启动铁死亡的重要氧化反应场所。
WMK-1 诱导一种具有独特代谢依赖性的「线粒体铁死亡」
为了判断 WMK-1 诱导的铁死亡是否与经典 GPX4 抑制型铁死亡相同，作者进一步干预 GPX4、FSP1、ACSL4 及多不饱和脂肪酸代谢。结果显示，WMK-1 诱导的细胞死亡不以 GPX4 抑制为前提：GPX4 过表达可挽救 ML210 诱导的细胞死亡，却不能挽救 WMK-1 的细胞毒性；对 ACSL4 敲除和长链 PUFA 补充均不敏感；并可逃逸主要富集于 ER 的视黄醇介导的保护。相反，WMK-1 高度依赖线粒体游离 Fe²⁺，可被铁螯合剂逆转、被 FAC 增敏，并可被 α-硫辛酸、MitoTEMPO 和 MitoQ 选择性抑制，其中 MitoQ 优于 pan-membrane 的 DecylQ。因此，作者将这种在起始区室、脂质来源和遗传依赖性上均区别于经典 GPX4-i 铁死亡的独特形式定义为「线粒体铁死亡（mito-ferroptosis）」。
图 3. WMK-1 在线粒体中积累，触发膜过氧化，并损害线粒体完整性和代谢功能。
WMK-1 抑制肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫
为了评价 WMK-1/2 的治疗潜力，研究者进一步在多种体内肿瘤模型中开展实验。结果显示，WMK-1/2 具有良好的体内抗肿瘤活性：在 MDA-MB-231 异种移植瘤中，WMK-1 和 WMK-2 分别实现约 65% 和 52% 的肿瘤生长抑制率；在 SU-DHL-6 模型中，10 mg/kg WMK-1 实现约 50% 的肿瘤生长抑制率，20 mg/kg 提高至约 85%；在 MC-38 同种移植瘤中实现 76% 的肿瘤生长抑制率；在卵巢癌患者来源异种移植模型中，WMK-1 将中位生存期从 2.9 个月延长至 6.0 个月。肿瘤组织中 4-HNE 和过度氧化 PRDX3 明显积累，而维生素 E 可消除该积累并逆转其抑瘤作用，进一步支持其通过铁死亡发挥抗肿瘤效应。此外，补铁饮食可增强 WMK-1 疗效，使肿瘤生长抑制率从约 23% 提高至约 50%。WMK-1 还可增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果，在 B16-F10 同种移植瘤中与 anti-PD-1 联用显著增强疗效，提示其可能通过铁死亡释放免疫原性内容物，增强抗肿瘤免疫。
图 4. WMK-1 在体内通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长，补铁饮食增强其抗肿瘤疗效。
诱导铁死亡用于肿瘤治疗仍面临体内选择性差、治疗窗窄等瓶颈。该研究团队提出「代谢性脂质过氧化启动剂」新策略，开发出线粒体靶向四氧杂环己烷 WMK-1/2。该类分子利用线粒体 Fe²⁺ 激活四氧杂环己烷，产生碳中心自由基，原位启动线粒体膜脂质过氧化，诱导一种不依赖 GPX4、ACSL4 及 retinol 的「线粒体铁死亡」亚通路。WMK-1/2 在多种肿瘤模型及 PDX 中展现广谱抗肿瘤活性，补铁饮食可增强疗效，维生素 E 或 Lip-1 可逆转效应，并可与 PD-1 阻断协同增效。尽管其化学空间、响应标志物及免疫机制仍需深入探索，该研究为铁死亡诱导和代谢干预型抗肿瘤药物开发提供了新方向。
注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！
参考文献(上下滑动查阅)：
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https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.040
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