病毒把一种酶带进胰腺癌，瘤没多缩，命长了两个月|免疫|基因改造病毒|癌细胞|肿瘤|胰腺癌|腺病毒

《自然医学》9 月 30 日上线一项随机二期 b 试验（NCT05673811）：转移性胰腺癌一线治疗，在吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇的基础上静脉加用一种溶瘤腺病毒 VCN-01，中位总生存从 8.6 个月升到 10.6 个月。奇怪的是，肿瘤缩小的比例两组一样，肿瘤标志物 CA19-9 的变化也一样。

缩得不比别人多，活得却比别人久。这个组合在肿瘤临床里不常见，也正是这项试验最值得读的一处。

胰腺癌难在哪一步：药走不到癌细胞跟前

胰腺癌的瘤体里，癌细胞只占一部分，剩下大半是纤维组织和细胞外基质。基质里有一种叫透明质酸的大分子，吸水能力极强，含量一高，整块组织像泡饱了水的海绵，内部压力随之上升。

压力上去，最先被挤扁的是瘤内那些细小血管。血管一塌，顺着血流送进来的化疗药就只能停在瘤体边缘，进不到深处。所以胰腺癌对化疗反应差，有相当一部分原因不在癌细胞本身耐药，而在药物根本没到达足够的浓度。

这条因果链很早就被提出，也直接给出了一个看起来顺理成章的办法：把透明质酸降解掉，压力降下来，血管重新张开，药就能进去。

8.6 个月是一个什么水平的起点

对照组的 8.6 个月不是随手定的基线。吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇成为转移性胰腺癌的一线方案，靠的是 2013 年《新英格兰医学杂志》发表的 MPACT 试验：861 例患者随机，这个两药组合把中位总生存从单药吉西他滨的 6.7 个月提到 8.5 个月，风险比 0.72。

换句话说，十三年前把一个新药加进吉西他滨，换来了 1.8 个月的中位生存。此后转移性胰腺癌的一线治疗格局基本没有改写。看懂了这个背景，才知道本次试验里 2 个月的差距为什么会被认真对待，也才知道为什么它还远不够。

全身打酶的办法，六年前已经试过一次

2020 年《临床肿瘤学杂志》报告了 HALO 109-301 三期试验：494 例透明质酸含量高的转移性胰腺癌患者，随机接受聚乙二醇化透明质酸酶（PEGPH20）加化疗，或安慰剂加化疗。

结果事与愿违。客观缓解率从 36% 升到 47%，肿瘤确实缩得更多了；但中位总生存 11.2 个月对 11.5 个月，风险比 1.00，无进展生存两组都是 7.1 个月。作者的结论写得很直接：不支持该药在转移性胰腺癌继续开发。

一次缩瘤幅度的改善没有换来生存的改善，这个结果本身就提示：把酶从静脉打进全身，药在瘤内多进去一点，并不足以改变病程。至于为什么断在这一步，这项试验没有给出答案，机制层面目前也没有定论。

换了送酶的方式：让病毒在癌细胞里面造酶

VCN-01 把造酶的任务交给病毒。它以 5 型腺病毒为骨架，改造后依赖 RB1 通路异常才能复制。这条通路在正常细胞里完好，在多数癌细胞里失常，于是病毒在癌细胞内大量复制、在正常细胞里几乎不增殖。复制的同时，病毒携带的基因让细胞分泌透明质酸酶。

这样一来，酶是在肿瘤内部产生的，浓度集中在该降解的地方；病毒复制又会裂解癌细胞，释放出新的病毒颗粒继续向周围扩散。2022 年《免疫治疗癌症杂志》报告的一期试验支持这套设计确实在人体里发生过：静脉给药后血浆里出现第二个病毒峰，血清透明质酸酶随之升高，瘤内活检六份里有五份测到病毒基因组。

这次的数字，哪一组是真的变了

二期 b 共 101 例进入意向治疗分析（病毒加化疗 53 例，仅化疗 48 例）。意向治疗人群里中位总生存 10.6 对 8.6 个月，风险比 0.69，95% 可信区间 0.42 到 1.12，P=0.196，没有达到统计学显著；无进展生存 5.6 对 4.6 个月，风险比 0.63，P=0.046。

在完整分析集（各 48 例）里，中位总生存 10.8 对 8.6 个月，风险比 0.57，P=0.055；无进展生存 7.0 对 4.6 个月，风险比 0.55，P=0.011。主要终点总生存在完整分析集达到。

长尾的差距比中位数更明显：15 个月生存率 35.5% 对 12.8%，18 个月 31.1% 对 8.5%。缓解持续时间 11.2 个月对 5.4 个月，风险比 0.22。

同时没有变的是：客观缓解率、疾病控制率、CA19-9 水平，两组都没有统计学差异。

两个人群、两个 P 值，该怎么读

意向治疗分析把所有随机分组的人都算进来，不管实际有没有用上药；完整分析集是在此基础上剔除部分病例后的人群。同一项试验里两套人群给出的风险比一个是 0.69、一个是 0.57，说明被剔除的几例集中在病毒组的早期死亡或早期进展，剔掉之后差距显得更大。读这类结果要以意向治疗分析为准，其他人群只作参考，因为只有意向治疗分析完整保留了随机化带来的可比性。

意向治疗人群的总生存 P=0.196，可信区间 0.42 到 1.12 跨过了 1，意味着「病毒组反而略差」这种可能性还没有被数据排除。无进展生存的 P=0.046 则落在线内，但二期试验的次要终点通常不做多重比较校正，单看一个刚刚过线的 P 值不足以定论。

综合这两项终点，合理的说法是：方向有了，生物学线索也对得上，证据强度还不够。

瘤没多缩，生存为什么会分开

缩瘤幅度和缩瘤时长量的是两样东西。前者量的是治疗头几个月把肿瘤压下去多少，后者量的是压下去之后能稳多久。这项试验里缓解持续时间从 5.4 个月翻到 11.2 个月，而缓解比例没变。也就是说，进入缓解的人数差不多，但缓解的人守得更久。生存曲线的差距主要出现在 12 个月以后，和这条正好对得上。

为什么能守得更久，试验给出的线索是病毒还在工作。相隔 14 周打两剂的患者获益更大，第二剂之后血里仍能持续测到病毒基因组，说明病毒在体内还在复制；抗腺病毒中和抗体一直存在，却没有让第二剂失效。化疗药代谢完就没有了，像一次性送进去的补给；能复制的病毒更像在肿瘤里就地开了个作坊，继续产出新的病毒和新的酶。这是两类药在时间上的根本差别。

这项试验里我个人更看重缓解持续时间这一项。缓解比例回答的是药打不打得动肿瘤，缓解持续时间回答的是打动之后守不守得住，对晚期胰腺癌的病人来说，后面这一项更接近他们真正能感受到的时间。

还有一条只能算推测：一期试验里给药后干扰素 γ、可溶性 LAG-3、白介素 6 和白介素 10 都升高，提示免疫被动员起来；透明质酸降解之后，免疫细胞进入肿瘤的阻力也会变小。但二期 b 没有报告肿瘤内免疫细胞的变化，免疫这一环到底贡献了多少，目前拿不出直接证据。