Science | 回溯IL‑2的发现史——从人类逆转录病毒探索到IL2：一段奠定肿瘤免疫治疗的科学历程|t细胞|免疫治疗|癌症疫苗|肿瘤|逆转录病毒

撰写| S

近日，Science杂志刊发评述文章How the hunt for human retroviruses led to the discovery of interleukin-2 and a path to immunotherapy，由来自埃默里大学医学院埃默里疫苗中心的Rafi Ahmed教授，以及美国国立卫生研究院国立癌症研究所的Steven Rosenberg教授共同撰写，系统回顾白介素‑2（IL‑2）的发现历史。这项源于人类逆转录病毒搜寻工作的基础研究，意外催生关键细胞因子的发现，并深刻推动肿瘤免疫治疗领域的建立与发展，同时也为当前工程化IL‑2分子的优化研发提供重要历史参考。

20世纪70年代，Robert Gallo课题组致力于筛选诱发人类白血病的逆转录病毒。研究的前置障碍在于缺少可长期体外培养人源T淋巴细胞的实验体系，离体T细胞通常数日内发生凋亡，无法支撑病毒的分离与鉴定。为突破这一瓶颈，该团队利用植物血凝素（PHA）刺激外周血单核细胞制备条件培养基，将其与骨髓细胞共培养，实现淋巴细胞的体外长期扩增。后续表型鉴定证实，扩增得到的细胞群体中90%以上为T细胞，相关成果于1976年发表于Science【1】。

该体外T细胞培养体系成为一系列重大发现的技术基石。依托这套方法，研究人员先后分离得到人类T细胞嗜淋巴细胞病毒HTLV‑1、HTLV‑2，后续HIV病毒的成功分离同样建立在该技术之上。而条件培养基中介导T细胞增殖的活性物质被命名为T细胞生长因子，1979年第二届国际淋巴因子研讨会正式将其命名为IL‑2。

IL‑2并非单纯介导T细胞增殖的细胞因子，它是细胞毒性CD8⁺T细胞与Th1型CD4⁺效应T细胞分化、发挥效应功能的关键分子。基于这一生物学功能，科研人员迅速开展IL‑2的抗肿瘤转化研究。临床前动物实验证实，经IL‑2扩增的淋巴细胞可介导移植性肿瘤消退，由此开启IL‑2的人体临床试验。1984年，一例转移性黑色素瘤患者接受重组IL‑2治疗后实现肿瘤完全缓解并获得长期无瘤生存，成为IL‑2转化的标志性事件。后续临床试验数据显示，高剂量IL‑2可使约19%的晚期黑色素瘤与肾细胞癌患者出现肿瘤客观缓解，7%受试者获得持久完全应答。基于充分的临床证据，IL‑2分别于1992年、1998年获FDA批准用于肾细胞癌与黑色素瘤，是最早获批的肿瘤免疫治疗药物之一。

IL‑2同样是过继性细胞治疗的核心工具。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法依赖IL‑2完成肿瘤来源T细胞的体外扩增，现已获得FDA批准用于经其他方案治疗失败的转移性黑色素瘤；CAR‑T细胞的体外制备与扩增过程，同样离不开IL‑2培养体系的支持。

但野生型IL‑2固有的药理学缺陷极大限制其临床应用。IL‑2体内半衰期短，需要高频高剂量给药；IL‑2受体存在两种组合形式：高亲和力受体IL‑2Rαβγ主要表达于调节性T细胞（Treg），中等亲和力受体IL‑2Rβγ分布于效应CD8⁺T细胞与NK细胞。全身给药后IL‑2可同时激活Treg与效应淋巴细胞，Treg的活化会抑制抗肿瘤免疫应答，而内皮细胞、NK细胞的激活则诱发血管渗漏综合征等剂量限制性毒性，造成狭窄的治疗窗口。

临床前研究提示IL‑2与PD‑1检查点抑制剂具备显著协同效应，联合处理能够提升肿瘤微环境内功能性CD8⁺T细胞的数量。但二者的直接联合临床试验并未取得预期疗效。该评述指出，部分进入临床的IL‑2改造变体完全丧失CD25（IL‑2Rα）结合能力，而肿瘤微环境中抗原特异性CD8⁺T细胞会诱导上调CD25，IL‑2与CD25的相互作用恰恰是实现联合协同的必要条件，这也解释了部分临床试验失利的分子机制。

当前IL‑2药物研发的核心目标，是在保留抗肿瘤效应的前提下降低系统毒性，多条技术路线并行推进。一方面通过结构生物学指导定点突变，精细调控IL‑2对不同受体亚基的亲和力，避免对Treg的过度激活；另一方面发展靶向融合蛋白，包括PD‑1‑IL‑2融合分子、抗CD8‑IL‑2偶联物，将细胞因子的活性限定在肿瘤局部的效应T细胞周围；此外，肿瘤微环境响应型IL‑2前药也在持续开发，使细胞因子仅在肿瘤病灶内激活，降低全身暴露带来的毒副反应，国内已有多个工程化IL‑2候选分子进入临床研究阶段。

回溯IL‑2的发现史，充分体现基础科学探索的不确定性。Gallo团队的原始目标是寻找人类致癌逆转录病毒，却在技术开发过程中，开辟细胞免疫与肿瘤免疫治疗全新方向。正如文章总结，科研不能完全局限于预设研究目标，保障基础研究的探索空间，是实现源头创新的重要前提。

历经半个世纪，IL‑2已经完成肿瘤免疫治疗从0到1的概念验证，但野生型分子的固有短板尚未被完全克服。随着蛋白工程、结构免疫学的持续发展，新一代IL‑2衍生物有望破解实体瘤免疫治疗的诸多瓶颈，延续这项始于病毒探索的科学发现所开启的研究篇章。