医药巨头押注的重磅炸弹，突然哑火|医药巨头|押注|新适应症|知名企业|诺华|阿斯利康|靶点|默沙东

诺华最近频频登上热搜。10月2日，诺华引进艾博生物的mRNA编码TCE药物，创下中国临床前管线首付款记录。但在这之前，诺华在心血管领域最受瞩目的三期临床试验：Lp(a)靶点的ASO药物Pelacarsen却“翻车”了。

Lp(a)一直被医药行业视为降脂领域的“潜力股”，到目前为止还没有药物上市。诺华与Ionis合作开发的这款ASO药物，本该是该靶点中进展最快的，资本市场也早已将预期打满。华尔街分析师曾预计，pelacarsen的年销售额峰值将在30亿美元至60亿美元之间。

但III期临床结果显示，Pelacarsen虽然可以降低患者体内的Lp(a)水平，却不能降低主要心血管事件风险，未达到主要终点。目前，诺华尚未对外披露HR、P值、事件率以及关键亚组完整数据，外界暂时无法判断，这次失败究竟是Pelacarsen自身的问题，还是Lp(a)靶点的问题。

这种不确定性让整个行业开始紧张。过去两年，不少跨国药企也在跟着诺华开发Lp(a)靶点，中国很多创新管线因此顺利BD，如舶望制药与诺华、恒瑞医药与默沙东、石药集团与阿斯利康，先后围绕Lp(a)达成BD交易，覆盖siRNA和口服小分子等不同技术路线。

如今，赛道领头羊的失利，也让这场火热的押注迎来了真正的压力测试。

诺华押注多年的Lp(a)，遭遇拷问

Lp(a)即脂蛋白a，是一种低密度脂蛋白样分子，它和大多数人熟悉的低密度脂蛋白胆固醇一样，会参与动脉粥样硬化，Lp(a)水平越高，心血管疾病的发病风险也越高。

Lp(a)比普通胆固醇难对付得多，其很大程度由遗传易因素决定，就算吃得健康、坚持运动，依然很难降下来。目前并没有专门针对Lp(a)的药物，现有的降脂疗法，比如他汀类药物对其无效，PCSK9抑制剂也只能降低一小部分。

这也给药企留下了一个极具诱惑的命题，如果能降低Lp(a)，就有可能减少心梗和卒中。全球约20%的人口Lp(a)水平升高，这不是一个小市场，谁能率先攻克这个难题，必然能收获巨大的想象空间。

这几年核酸药物的兴起，让降低Lp(a)有了可能。借助靶向技术减少肝脏中载脂蛋白(a)的合成、阻断其组装，将Lp(a)大幅降至风险界值以下成为可能。诺华是押注最重、走得最快的玩家。2019年，诺华引进了ASO药物pelacarsen，II期研究显示这款药物在不同剂量下均显示出显著的Lp(a)降幅，最高可达到约80%。

为了能抢占先机，诺华大手一挥，III期临床直接入组了8323名患者。

如果Pelacarsen的III期临床能够成功，它将成为first‑in‑class产品，改写全球血脂管理格局。诺华本来就有王牌产品英克司兰，两款核酸药物凑到一起，能实现商业协同与快速放量，届时诺华有望成为心血管领域的新王。

此次的临床失败对诺华的打击是巨大的，8000多例患者中大部分人用药后Lp(a)水平确实降下来了，但心血管事件没有跟着降下来。心血管原因的死亡、非致命性心梗、非致命性卒中以及因心血管原因紧急住院等事件没有显著改善。

问题出在技术还是靶点？

Pelacarsen的三期试验抛出了一个关键问题：Lp(a)这个“坏蛋白”明明降下来了，心血管事件却没有跟着减少，那降低Lp(a)，到底能不能降低心血管风险？全球同行开始严肃思考这个问题。

过去两年，Lp(a)一度成为中国创新药出海最热的靶点之一。国内众多同靶点、同机制的产品也已进入这一赛道。不少跨国药企甚至在产品还处于早期临床阶段就开始扫货。

2025年3月，恒瑞医药将口服Lp(a)抑制剂HRS-5346大中华区以外的全球开发、生产与商业化权益授予默沙东。收获2亿美元首付款，最高可获得17.7亿美元里程碑款。

石药集团也在这一赛道采用了双线布局，一边推进siRNA管线SYH2068，另一边推进口服小分子抑制剂YS2302018。后者已经在2024年10月授权给了阿斯利康，交易总额约20.2亿美元。一笔笔交易背后，是跨国药企对Lp(a)的共同押注。