Nat Metab | 高成江/刘峰揭示氨基酸代谢调控炎症反应新机制|介导|刘峰(1963年)|氨基酸|炎症反应|精氨酸|细胞|蛋白|高成江

机体营养状态、代谢稳态与炎症反应紧密相关，但目前针对该交互调控过程的理解多局限于间接级联效应。营养物质与代谢物能否直接作用于炎症通路核心组分？若存在直接作用，其分子识别机制如何？这些问题仍有待阐明。NLRP3 炎症小体作为炎症应答的核心信号枢纽，其异常激活是痛风、腹膜炎等多种炎症性疾病以及帕金森病等神经退行性疾病的重要致病驱动力，因此挖掘能够调控该复合物组装与激活的内源性分子，对开发疾病干预手段具有重要现实意义。

近日，山东大学基础医学院高成江教授和刘峰副研究员作为共同通讯作者，在Nature Metabolism杂志发表题目为L-Arginine inhibits NLRP3 inflammasome activation的研究论文。该研究证明精氨酸能够通过直接靶向NLRP3炎症小体调控炎症反应和干预炎症性疾病进展，揭示了代谢波动与炎症应答之间新的直接关联。

研究团队首先利用纯化蛋白构建炎症小体体外反应模型，借助该模型筛选靶向调控NLRP3炎症小体激活的营养物质和代谢物分子。实验结果显示，L-精氨酸能够在体外有效抑制NLRP3炎症小体介导的Caspase-1剪切和ASC蛋白聚集，提示其可以直接靶向抑制炎症小体激活。分子机制研究表明，L-精氨酸能够直接结合NLRP3蛋白Pyrin结构域的第31位天冬氨酸（Asp31）残基，其中精氨酸侧链胍基在介导该直接互作中发挥关键作用。将NLRP3蛋白的Asp31突变为丙氨酸（Ala）或者谷氨酸（Glu），都会导致L-精氨酸失去抑制功能，证明该位点对于精氨酸的结合至关重要，且对于结合的分子有严格的构象要求。L-精氨酸竞争性阻断了 NLRP3 与接头蛋白 ASC 的PYD-PYD界面相互作用，阻止了进一步的炎症小体复合物组装和下游信号转导。基于巨噬细胞的实验表明，在低浓度范围内补充L-精氨酸可特异性抑制NLRP3依赖的IL-1β释放和细胞焦亡，而剥夺L-精氨酸则会显著增强炎症小体激活。基于动物的实验证明，补充L-精氨酸能够缓解尿酸盐晶体诱导的痛风性关节炎以及铝佐剂诱导的腹膜炎。进一步，研究团队将L-精氨酸的抗炎作用从急性炎症模型拓展到神经退行性疾病伴随的慢性炎症表型。临床样本分析显示，帕金森病患者尿素循环中多个关键分子的含量出现异常波动，其中血清L-精氨酸水平显著降低。帕金森病小鼠模型中，膳食补充L-精氨酸可抑制脑内神经炎症，改善动物焦虑并减轻运动功能损伤，而饮食中L-精氨酸缺乏会加重病理损伤，且该作用依赖 NLRP3 炎症小体。

综上，本研究证明L-精氨酸对NLRP3蛋白的直接调控作用为连接氨基酸代谢和炎症反应的关键环节，揭示了L-精氨酸代谢波动变化与炎症应答异常的生理相关性，提出了一条串联营养、代谢与炎症的直接分子通路。本研究拓展了 NLRP3 炎症小体的负向调控网络，提示膳食补充 L-精氨酸有望用于 NLRP3 介导的炎症性疾病干预，为炎症相关疾病的防治提供新的潜在思路。

山东大学高成江教授和刘峰副研究员为本研究共同通讯作者，刘峰和庄万欣（博士后）为共同第一作者。本研究得到山东大学齐鲁医院马翔宇主任团队（临床样本收集相关工作）和上海交通大学系统生物医学研究院达林泰研究员团队（分子对接和动力学模拟相关工作）的大力支持。