永乐七年，郑和完成第二次远航归国不久，明成祖朱棣再次下达命令，开启第三次下西洋。相比于前两次，这次航行更加重视南洋战略布局，在满剌加建立中转站，还出兵平定锡兰的阴谋，保障印度洋航线长久安定。
永乐七年九月，郑和船队从刘家港出发，依旧是宝船成群、两万七千多人的庞大阵容。船队沿着熟悉的海路南下，先后抵达占城、爪哇、满剌加、苏门答剌，再向西抵达锡兰山，也就是今天的斯里兰卡，之后继续航行至古里。
本次航行最重要的举措，就是在满剌加设立官方中转站。满剌加地处马六甲海峡咽喉，是通往印度洋的必经要道。郑和在此建立仓库，存放丝绸、瓷器、粮食等物资。船队在这里分舟，一部分船只留守仓储，一部分继续西行。满剌加中转站的设立，让后续远航不用每次都携带全部物资，大大提升远洋航行的续航能力。明朝也大力扶持满剌加国王，抵御暹罗的压迫，满剌加从此成为大明在南洋最稳固的盟友。
船队抵达锡兰山时，当地国王亚烈苦奈儿心怀歹意。他表面热情接待郑和，暗地里想诱骗船队上岸，趁机抢夺宝船上的金银货物。郑和察觉对方不怀好意，果断率船队先行离开。等到船队从古里返航再次途经锡兰山，亚烈苦奈儿调集数万军队围攻郑和，同时派兵截断退路。郑和临危不乱，判断敌军主力外出，王宫空虚，挑选两千精兵，突袭锡兰王城，生擒亚烈苦奈儿及其家属。之后郑和押着俘虏返回南京，朱棣并没有将其处死，而是释放回国，换立亲明的新国王。这一战震慑了南洋诸国，再也没有小国敢图谋劫掠大明船队。
永乐九年六月，郑和船队回到国内。这次远航，巩固了明朝在东南亚的影响力，打通稳定的海上交通线。前两次航行重在结交各国，而第三次已经开始主动建设海上基地，用有限武力惩戒背信之国，树立明朝宗主国威信。
当然，远航依旧耗资巨大。大量宝船建造、人员供给、厚往薄来的赏赐，持续消耗国库。但从长远看，第三次下西洋是七次远航里承前启后的关键一次。马六甲中转站的建设，为第四次远航直达西亚、非洲打下坚实基础。经此一役，南洋海路保持长期安稳，各国朝贡络绎不绝。#郑和#
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