H3K36me2参与转录延伸和染色质组织，它在基因组不同区域如何被精确沉积仍不清楚。2026年9月19日，浙江大学方东团队在Nature Communications在线发表题为《Spatial partitioning of NSD2 defines H3K36me2 as an active mark for repetitive sequence activation》的研究，他们用mESC突变、CUT&Tag、ChIP-seq、TT-seq和质谱等方法，发现TOP1和MTA1分别把NSD2招募到基因体与重复序列，从而空间分配H3K36me2并影响转录。
研究团队构建了Top1-ΔC4 mESCs，这个突变破坏了TOP1与NSD2的相互作用，却没有改变TOP1的拓扑异构酶活性。他们发现，TOP1缺失与NSD2结合后，基因体上的H3K36me2明显下降，RNA聚合酶II从启动子释放的过程受损，一批基因的转录受到抑制。Pol II暂停指数分析显示，表达下降的基因更多从暂停状态转向未暂停状态，而不是简单增加暂停，研究团队把TOP1-NSD2轴的作用落在Pol II释放环节。基因体H3K36me2减少后，H3K27me3在基因区域升高，重复序列上的H3K36me2反而增加，重复序列和2C阶段基因出现异常激活。NSD2敲低会显著降低重复序列H3K36me2，NSD1敲低没有同样效果，NSD2是这些位点的主要甲基转移酶。
为了找到重复序列上NSD2的招募因子，研究团队用质谱分析了与NSD2共纯化的蛋白，鉴定到MTA1、TRIM28、YBX1和SMARCA5等候选因子，TOP1也在名单中。在Top1-ΔC4 mESCs中敲低这些因子后，MTA1或TRIM28缺失对重复序列表达的抑制最强，他们随后聚焦MTA1。MTA1敲低不影响整体NSD2和H3K36me2蛋白水平，却让重复序列上的H3K36me2富集消失，NSD2在重复序列的结合也减少，基因体H3K36me2变化较小。MTA1通过GATC共识序列结合重复序列，GATC频率越高的重复序列，在MTA1缺失和Top1-ΔC4背景下H3K36me2变化越明显。MTA1缺失还降低重复序列表达，并让Top1-ΔC4细胞中的2C基因表达失活，Dux水平没有改变。
TOP1和MTA1并不竞争结合NSD2，它们分别与NSD2形成不同复合物，FLAG-TOP1可以共纯化NSD2，FLAG-MTA1也可以共纯化NSD2，MTA1没有出现在FLAG-TOP1复合物中，TOP1也没有出现在FLAG-MTA1复合物中。结构域截短和体外pull-down显示，TOP1结合NSD2的PWWP1结构域，MTA1结合PWWP2结构域，删除相应结构域会减弱对应结合。研究团队提出，TOP1把NSD2锚定到基因体，MTA1把NSD2招募到重复序列，二者共同分配NSD2的基因组定位。H3K36me2在基因体维持正常转录和Pol II释放，在重复序列则作为活跃标记促进转录，这种空间分配让同一修饰在不同染色质环境里承担不同功能。NSD2在多种肿瘤中突变或扩增，其错误分配可能推动重复序列异常激活和基因组不稳定。
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