【写在前面】：本期推荐的是由浙江大学药学院中医药现代化国家重点实验室、浙江省中医药现代化重点实验室、浙江中医大学附属杭州中医院-浙江中医大学、浙江大学医学院妇女医院妇科重大疾病精准诊疗浙江省重点实验室、浙江中医药大学药学院等研究团队合作近期发表于Nature communications(IF18.1）的一篇文章，揭示用WAVE学习化学诱导的基因表达扰动的新视角。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
化学诱导的转录谱有助于系统地表征化合物驱动的扰动，为作用机制提供了关键的见解，特别是对于分子靶标定义不清的化合物。然而，通过实验分析所有细胞系和化合物组合的基因表达是不切实际的，这限制了比较转录组学在药物筛选中的大规模应用。为了解决这个问题，我们开发了一个名为WAVE（药物波动作用与变异编码器）的深度学习框架，该框架根据细胞系和单细胞的化学结构和基础状态预测基因表达谱。通过使用β-变分自编码（β-VAE）框架有效地整合药物分子表示和细胞基础转录谱，WAVE准确地预测了未经测试的化学诱导转录谱。利用细胞洞察力和分子特征的这种整合，WAVE在基于计算机微扰实验的药物发现和药物再利用方面表现出色。它在肺腺癌（LUAD）药物发现中的应用展示了其鉴定潜在有效化合物的潜力。我们的研究结果证明了WAVE在阐明潜在药物的作用机制和实现大规模药物筛选方面的实用性。
图文摘要
【前言】
基于表型的药物筛选是一种重要的药物发现策略，其通过观察化合物对生物体表型特征的影响，直接鉴定出具有潜在治疗效应的化合物，而无需依赖分子靶点信息。然而，该方法在揭示药物分子机制方面仍存在局限。近年来，基于比较转录组学的策略已成为研究药物作用机制的重要工具。通过分析化合物处理前后基因表达的变化，研究人员可更深入地理解药物对关键基因、信号通路及基因调控网络的影响，进而发掘化合物的潜在生物学功效。相较于传统的基于表型的策略，基于转录组学的药物发现策略能更深入地解析药物作用机制，有望提升药物筛选的精准度与效率——尤其对于靶点未知或特征尚未充分阐明的化合物而言。
CMap 数据库包含约 1,300 个由药物诱导的转录谱，涵盖五种人类癌细胞系。其继任者 LINCS 则显著扩展了这一资源，通过对约 180 种人类细胞系中的约 20,000 种化合物进行转录谱分析，生成了超过 140 万个基因表达特征。尽管 LINCS L1000 数据集中已拥有大量关于化合物诱导转录谱的数据，但仍有大量化合物-细胞系扰动组合尚未被表征。这一限制严重制约了探索涉及不同化合物与细胞系的新扰动条件的可能性。为应对这一局限，近期研究转向采用计算策略，旨在预测未见过的扰动特征。这些方法通常从现有药物诱导的基因表达谱中学习化合物-细胞相互作用，并将其泛化至未见过的化合物-细胞系组合，从而在计算机上扩展扰动空间，促进更全面的药物发现。DeepCOP8 是一种深度学习框架，旨在通过整合基因本体（GO）注释、分子指纹及细胞系描述符，预测小分子的基因调控效应。DLEPS9 则采用变分自编码器（VAE）模型来预测化合物诱导的基因表达变化，但其预测结果缺乏细胞类型特异性。CIGER10 和 DeepCE11 采用图卷积网络和多头注意力机制，整合分子指纹、细胞系特征及基因表达数据，以预测扰动谱。MultiDCP12 则融合了来自 STRING13 和 CCLE 数据库的先验知识，结合分子图网络与基础细胞系表达数据，预测扰动后的表达谱。
在此，提出 WAVE，这是一种基于深度生成模型的方法，用于在批量和单细胞水平上预测化合物诱导的基因表达谱。WAVE 构建于 β-VAE 编码器-解码器架构之上，该架构包含三个组成部分：基因变分自编码器、化合物特征网络以及基因-化合物融合模块。与标准 VAE 不同，β- VAE 通过 β 系数显式地控制重建保真度与潜在正则化之间的权衡，从而促进生成更具结构性和解耦的潜在表示¹⁹。我们采用这一设计，是因为这种正则化方法有望增强潜在空间的鲁棒性，并减少对细胞特异性转录模式的过拟合，这对于在未知生物学背景下进行扰动预测尤为重要。在分子表示方面，我们采用了摩根指纹法——这是一种计算高效的环形指纹编码方案，在多种分子分析任务中仍与基于图的分子表示相比具有显著竞争力。
【结果部分】
1.WAVE模型在化合物诱导基因表达预测中的应用概述。
WAVE 是一种可扩展的扰动条件生成模型，可在批量及单细胞转录组数据上训练，用于预测对未测试化学扰动的转录响应（图 1a）。WAVE 由三个核心组件构成：基因变分自编码器、分子特征网络以及基因-化合物融合模块（图 1b）。
2.WAVE 在复合诱导基因表达预测中的性能评估。
3.WAVE 能够准确重建多种 LINCS 细胞系中的全局扰动效应及精细转录特征。
4.WAVE 在 sci-Plex单细胞数据集上的性能评估。
5.LUAD 中药物诱导的转录逆转效应的预测与实验验证。
【结论与讨论】
综上所述，WAVE 为药物诱导基因表达建模提供了一个统一且高性能的框架。该框架不仅能泛化应用于多种化合物及不同细胞环境，还能精准还原生物学信号，因而成为虚拟药物筛选、药物重定位及作用机制研究中的理想工具。随着大规模扰动数据的持续积累，诸如 WAVE 之类的模型将在加速转化医学与药物基因组学领域数据驱动型发现进程中发挥日益关键的作用。此外，尽管 WAVE 已展现出优异的预测性能，但其现有框架尚未明确提供关于特定分子亚结构或潜在特征如何驱动转录响应的机制可解释性。未来研究可引入可解释性架构或基于归因的分析方法，以进一步提升该模型的可解释性。
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