研究把点突变、插入缺失、拷贝数改变和复杂结构变异合在一起，归纳出8种整合突变指纹。部分指纹与更快发生转移、DNA修复缺陷和药物敏感性有关。
研究来源：Nature（2026）｜Integrated signatures define mutational processes in prostate cancer｜DOI: 10.1038/s41586-026-10468-w
前列腺癌有一个让医生和患者都头疼的特点：同样的诊断，有些肿瘤多年几乎不动，有些却会快速转移。传统分级能提供重要线索，但从基因组角度看，癌细胞积累的每一种突变都不是随机涂鸦。DNA复制出错、氧化损伤、激素受体驱动的DNA断裂、同源重组修复缺陷……不同致癌过程会留下不同“笔迹”，这就是所谓突变特征。
过去研究常把单碱基替换、插入缺失、拷贝数改变和结构变异分开分析。这项研究试图把这些不同层级的痕迹合到同一张图里，回答一个更接近临床的问题：一名患者肿瘤里真正占主导的“致突变过程”是什么？
研究团队：这项工作由Pan Prostate Cancer Group（PPCG）大规模国际协作完成，核心牵头团队包括西班牙国家癌症研究中心（CNIO）、加拿大安大略癌症研究所（OICR）与多伦多大学、丹麦哥本哈根大学BRIC及Rigshospitalet，并联合德国癌症研究中心、Wellcome Sanger Institute、剑桥大学、墨尔本大学、Weill Cornell Medicine等多家机构。
图1｜全基因组测序队列概览
研究将Gleason分级、DNA修复状态、拷贝数和结构变异负荷等信息与全基因组突变类型统一分析。（原图来自论文，图内英文标注保留）
研究团队分析了Pan Prostate Cancer Group队列中959名供体的原发前列腺癌全基因组数据。整个队列包含数百万个体细胞单碱基变异、近30万个插入缺失、7万多个结构变异以及大量拷贝数改变。
研究者首先从四类突变中提取特征，尤其新建立了6种前列腺癌复杂结构变异（cSV）特征。不同cSV模式分别与复制压力、雄激素受体（AR）驱动的转录活动、CDK12失活和同源重组修复缺陷等机制相关。
图2｜前列腺癌中的复杂结构变异特征
六类复杂结构变异模式呈现不同的删除、重复、倒位和易位组合，并对应不同潜在致病机制。（原图来自论文，图内英文标注保留）
随后，团队把单碱基、插入缺失、拷贝数和复杂结构变异特征整合，得到8种“整合突变指纹”（integrated mutational footprints，IMFs）。这些指纹不是某一个基因，而是多个突变类型共同留下的组合痕迹。加上染色体稳定肿瘤中的时钟样过程，它们能够解释约85%的原发前列腺癌基因组改变。
其中一个非常重要的发现，是基因组里的突变并非均匀分布。研究看到明显的复制时序、DNA甲基化和雄激素受体结合位点偏好。换句话说，癌症基因组上的“事故”更容易发生在某些位置，而位置本身反过来暴露了致突变机制。
图4｜四类突变与染色体改变特征汇聚为8种整合突变指纹
不同类型突变特征在患者中共同出现，通过聚类形成8种整合突变指纹，并与特定驱动基因和机制关联。（原图来自论文，图内英文标注保留）
临床关联更值得注意。论文报告，4种IMF出现在约37%的原发肿瘤中，并与更短的转移时间显著相关，其中包括活性氧驱动的突变过程以及经典和非经典的同源重组缺陷。研究还观察到一种非经典同源重组缺陷指纹在非洲祖源患者中更富集。
当研究延伸到转移性前列腺癌时，不同IMF还与雄激素受体通路抑制剂的敏感性出现关联。这意味着未来的生物标志物可能不再只问“有没有BRCA2突变”，而是综合判断整个基因组究竟呈现出哪种DNA损伤与修复模式。
图5｜八种主导突变过程解释前列腺癌的临床异质性
不同整合突变指纹与转移风险等临床结局存在差异，为未来风险分层和治疗标志物研究提供线索。（原图来自论文，图内英文标注保留）
但需要强调，作者并没有宣称8种IMF已经可以直接用于临床分型。论文明确指出，这项研究并非为开发现成的风险分层检测而设计；部分关联还需要在独立队列和前瞻性临床研究中验证，祖源差异也不能简单被解读为个体治疗结论。
它真正提供的是一种新的看癌症方式：肿瘤基因组不是一堆彼此孤立的突变，而是一份长期累积的“事故调查报告”。如果能读懂不同类型突变彼此呼应的模式，我们或许能更接近回答两个最重要的问题——这个癌为什么会这样发展，以及它更可能对什么治疗有反应。
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