Nat Rev Immunol综述 | 王皞鹏/Dario Vignali系统梳理LAG3免疫检查点机制与靶向治疗策略|t细胞|介导|免疫检查点|基序|小分子抑制剂|抗体|王皞鹏

免疫检查点阻断疗法改变了肿瘤的治疗格局，但如何克服耐药、让更多患者获益，仍是肿瘤免疫治疗面临的重要挑战。继CTLA4和PD1之后，LAG3成为又一个获得临床验证的免疫检查点靶点。2022年，抗LAG3抗体relatlimab与抗PD1抗体nivolumab组成的联合制剂Opdualag获美国FDA批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，标志着LAG3靶向治疗迈入临床应用阶段。然而，从1990年被发现至今，LAG3如何传递抑制信号、不同配体在何种环境下发挥作用，以及如何据此优化药物设计和预测疗效，仍有诸多问题尚待解答。

近期，昌平实验室、上海科技大学王皞鹏教授与美国匹兹堡大学医学院Dario Vignali教授作为共同通讯作者，昌平实验室姜勇博士作为第一作者，在Nature Reviews Immunology发表题为LAG3 checkpoint function and its mechanism of action in therapeutic targeting的综述文章。该综述系统梳理了LAG3的配体生物学与下游信号机制，阐明其在T细胞激活调控、免疫稳态和功能耗竭中的多重作用，并进一步讨论靶向药物的作用机理及疗效预测标志物，为理解LAG3的免疫调控功能及探索肿瘤和自身免疫性疾病中的精准干预策略提供了机制框架。

一、从配体结合到功能激活：重新审视LAG3的配体网络

LAG3是一种具有四个胞外免疫球蛋白样结构域的跨膜蛋白（图1a-b）。LAG3与CD4结构相似，功能却截然不同：CD4作为共受体辅助T细胞信号传递，而LAG3则主要限制T细胞活化。近年来的结构研究表明，LAG3可通过D2结构域形成同源二聚体；其表面水平受ADAM10和ADAM17介导的胞外域剪切调控。这些结构特征与动态调控过程，共同影响LAG3的配体识别和抑制功能。

综述首先聚焦一个关键问题：能够与LAG3结合的分子，是否都能有效触发其抑制功能？ MHCII（主要组织相容性复合体II类分子）是研究最为深入的功能性配体。LAG3对MHCII的识别并不只取决于后者的表达量，而是更倾向于结合构象稳定的肽–MHCII复合物（pMHCII）。这种选择性提示，抗原肽的装载状态与复合物稳定性是理解LAG3如何参与外周免疫耐受的重要线索。

相比之下，FGL1（纤维蛋白原样蛋白1）的功能地位仍存在争议。已有研究支持其参与肿瘤免疫抑制，但其作用可能取决于组织环境和分子呈递形式。值得关注的是，近期研究发现，膜锚定的FGL1能够诱导LAG3泛素化并激活抑制信号，可溶性FGL1则无此效应。由于生理状态下FGL1主要以分泌形式存在，体内是否存在具有功能的膜结合形式，以及它在何处、何时发挥作用，仍需进一步明确。

此外，T细胞受体（TCR）–CD3复合物可能是LAG3的顺式配体，即在同一T细胞膜上与LAG3相互作用，为其不依赖外源经典配体的抑制效应提供解释。对于galectin3、LSECtin及α-synuclein纤维等其他候选配体，综述则讨论了不同研究之间的分歧，强调需要结合结构、生化和遗传学证据，严格验证这些候选分子是否为真正的LAG3配体。

二、LAG3如何传递抑制信号？从胞内开关到空间调控

与PD1等经典抑制性受体不同，LAG3缺乏典型的ITIM和ITSM信号基序，因此难以直接套用“配体结合—受体磷酸化—磷酸酶募集”的经典信号模型。围绕近年来的机制进展，综述梳理了几种相互补充的抑制模式。

图1 LAG3抑制功能的分子机制

第一种是持续性的基底抑制信号（tonic signalling）。在缺乏MHCII的实验环境中，LAG3仍可限制T细胞活化。相关研究提示，其胞内富含谷氨酸和脯氨酸的EP基序，可通过局部区域酸化以及结合锌离子，扰动CD4或CD8共受体与激酶LCK之间的相互作用，从而抑制近端TCR信号（图1c，左）。不过，这种看似不依赖经典配体的抑制作用，也可能涉及LAG3与TCR–CD3的顺式结合，其生理机制仍有待厘清。

第二种是配体诱导的泛素化开关。在未结合配体时，LAG3近膜端的碱性残基富集序列（BRS）与细胞膜内侧的酸性磷脂相互作用，使邻近的FSALE信号基序受到膜束缚，限制其发挥功能。配体结合后，CBL家族E3泛素连接酶介导LAG3保守赖氨酸位点K498的多聚泛素化。与常见的降解标记不同，这里的泛素化主要充当“解锁”信号：它促使胞内信号区域脱离膜束缚，释放FSALE基序，从而释放LAG3的抑制功能（图1c，中）。由此，膜结合状态与翻译后修饰共同构成了调节LAG3活性的分子开关。

第三种强调LAG3与TCR的空间邻近。有效抑制不仅取决于LAG3是否表达、是否结合配体，还取决于它能否靠近正在传递信号的TCR复合物。近期研究提示，LAG3胞内区域可与CD3ε形成凝聚体，干扰CD3ε与LCK的相互作用，进而抑制TCR信号。与此同时，LAG3胞外区域还可能通过竞争MHCII结合、改变免疫突触中的空间排列，以及促进MHCII转移与内吞，发挥额外的抑制作用（图1c，右）。

基于这些进展，作者提出了一个时空协调的整合模型，将基础抑制、配体诱导的信号释放与近端TCR调控联系起来。但这一模型尚未解决所有问题：泛素化如何与凝聚体形成衔接，FSALE是否募集其他效应分子，以及不同机制在各类T细胞中的相对贡献，仍需进一步研究。

三、从免疫稳态到T细胞耗竭：LAG3的作用具有情境依赖性

LAG3的功能并不限于抑制肿瘤中的耗竭T细胞。综述总结了其在初始T细胞稳态增殖、代谢调节、效应T细胞活化及调节性T细胞（Treg）功能中的多重角色（图2）。在急性免疫应答中，LAG3参与建立负反馈，调节T细胞的活化阈值与反应强度；在持续抗原刺激下，它则与其他抑制性受体共同塑造T细胞功能耗竭。

图2 LAG3 在 T 细胞调控中的多重功能

在肿瘤和慢性感染中，LAG3与PD1的作用具有互补性。相关研究提示，LAG3参与调控TOX表达，并影响T细胞的细胞杀伤功能及克隆动态，为联合阻断提供了机制依据。值得注意的是，增强T细胞杀伤功能，并不等于完全逆转其耗竭状态。临床样本研究显示，LAG3与PD1联合阻断后，T细胞的细胞毒性程序可以增强，而耗竭相关分子特征仍然保留。这一区别有助于更准确地理解联合治疗的作用及其局限。

在Treg中，LAG3的作用同样依赖具体环境：它在部分炎症模型中支持免疫抑制功能，却在某些自身免疫模型中限制Treg的增殖与稳定性。因此，靶向LAG3不能简单归结为统一的“免疫增强”或“免疫抑制”，而应同时考虑效应T细胞与Treg的状态、局部细胞因子环境及组织特征。

四、从阻断配体到调控信号：靶标作用机制如何指导下一代药物设计？

对LAG3结构与信号机制的认识，正在拓展靶向治疗的设计思路。在肿瘤治疗中，当前主要策略是利用拮抗性抗体阻断LAG3功能。综述比较了不同抗体的结合表位与作用方式：一些抗体直接占据配体结合界面，另一些则通过空间位阻阻碍配体结合（图3a）。由于D2介导的二聚化对LAG3功能具有重要作用，干扰D2介导的二聚化也是潜在方向（图3b），但针对人LAG3的相关策略仍需进一步开发和验证。

在自身免疫性疾病中，干预方向则有所不同：通过增强LAG3的抑制作用，限制致病性T细胞的活性（图3c）。除探索激动型抗体外，纽约大学的Jun Wang教授还设计了强制拉近LAG3与TCR距离的双特异性分子，并在多种自身免疫动物模型中获得抑制T细胞应答的概念验证结果（图3d）。不过，这些策略能否安全、有效地用于临床仍待评估。作者同时强调，相关药物开发需要区分真正的信号激动与细胞清除效应，并解决表位选择、作用持续性及安全性等问题。

小分子及肽类配体阻断剂、靶向CBL的胞内信号调控，以及促进LAG3表面脱落或降解的策略，也为干预提供了更多可能（图3e）。其中，CBL抑制可能通过削弱LAG3泛素化及其抑制信号，增强抗肿瘤免疫；但CBL本身具有广泛的免疫调节作用，不能将相关疗效全部归因于LAG3。下一代疗法的开发，需要从“能否靶向LAG3”进一步走向“究竟如何调控LAG3”。

图3 基于 LAG3 治疗药物的作用机制

五、从“表达多少”到“是否发挥功能”：寻找更有效的疗效预测指标

哪些患者更可能从LAG3靶向治疗中获益？这是该领域走向精准应用的关键问题。综述比较了可溶性LAG3、组织中LAG3表达及功能性标志物等策略，指出其临床价值受到癌种、治疗背景和动态调控等因素影响。仅凭LAG3高表达，尚不足以可靠识别治疗获益人群。

受体的表达量，并不等同于它的功能活性。基于泛素化开关机制，LAG3的泛素化状态可能比单纯表达量更直接地反映其抑制功能是否被激活。已有研究在既往抗PD1治疗失败的黑色素瘤队列中发现，LAG3与CBL共表达对后续LAG3/PD1联合阻断疗效的预测，优于单独评估LAG3表达。这为开发机制驱动的生物标志物提供了依据，但共表达指标并不等同于直接检测LAG3泛素化，其预测价值仍需在更大规模的前瞻性队列中验证；直接检测组织内泛素化LAG3的工具，也有待建立。

结语

总体而言，这篇综述将配体识别、膜束缚与泛素化开关、免疫突触中的空间组织、T细胞状态及药物作用方式纳入同一框架，推动对LAG3的认识从“是否表达”深入到“如何发挥功能”。未来，厘清其下游效应分子、验证不同配体的生理贡献，并将机制发现转化为可检测的标志物和更具选择性的干预策略，将是优化LAG3靶向治疗的重要方向。

姜勇为该综述第一作者，Dario A. A. Vignali与王皞鹏为通讯作者。作者单位包括昌平实验室、上海科技大学生命科学与技术学院、美国匹兹堡大学医学院及UPMC Hillman癌症中心。

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王皞鹏，昌平实验室领衔科学家，上海科技大学研究员。长期聚焦肿瘤免疫治疗。团队深耕于T细胞基础免疫学与合成免疫工程的前沿交叉领域，致力于通过解析T细胞信号传导的分子机制，开发下一代高效、持久的细胞免疫治疗药物。现因课题组研究发展需要，拟招聘免疫治疗方向博士后和助理研究员若干名。受聘者将开展针对肿瘤、衰老、器官纤维化等人类重大疾病的细胞药物（包括in vivo免疫细胞药物）开发相关的科学研究工作。研究所及课题组科研条件优越，具有一流的技术平台，薪酬待遇优厚，具有良好的个人发展前景.本招聘信息长期有效。

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