IF=80+！重磅综述！李兰娟院士/姚航平/王明海团队系统总结RTK靶向治疗进展|免疫|受体|姚航平|抗体|新适应症|李兰娟|王明海

受体酪氨酸激酶（RTK）调控细胞增殖、分化和代谢，其信号异常与肿瘤及多种非癌疾病相关。2026年10月12日，浙江大学医学院附属第一医院姚航平、李兰娟、王明海团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为《Targeting receptor tyrosine kinases: from molecular mechanisms to clinical therapeutics》的综述，系统梳理了RTK的分类、信号转导、疾病机制和靶向治疗策略。

文章把人类基因组里的58个RTK按胞外结构域和激酶域特征分成了20个亚家族，其中ErbB3、PTK7、EphB6、EphA10和STYK1等缺少催化活性，被归为假激酶。经典激活路径包括配体结合、受体二聚化、反式自磷酸化和下游信号启动，InsR、IGF1R、Eph和TIE2等能以预形成二聚体或寡聚体存在，EGFR家族则采用不对称二聚体激活方式。下游MAPK、PI3K-AKT、PLCγ、JAK-STAT和NF-κB通路决定细胞命运，信号特异性受效应蛋白招募、信号时长与幅度、空间定位和细胞背景影响。RTK还与GPCR、Wnt和TGF-β通路串扰，GPCR可通过金属蛋白酶脱落配体或Src、PYK2等转激活RTK，Wnt和TGF-β则在β-catenin稳定、SMAD磷酸化和EMT诱导中与RTK相互影响。

肿瘤里的RTK异常激活会推动癌症干细胞维持、上皮间质转化、血管生成、肿瘤微环境重塑、代谢重编程和化疗耐药，EGFR、FGFR、MET、PDGFR、VEGFR、AXL和DDR1等在其中扮演关键角色。RTK信号让肿瘤细胞在静息与增殖状态间切换，增强免疫逃逸和放疗抵抗，并通过M2巨噬细胞极化、Treg和髓源抑制细胞活动塑造免疫抑制微环境。肿瘤缺氧上调HIF并促进VEGF、PDGF和FGF分泌，异常血管生成与局部缺氧形成持续循环，RTK抑制剂可能提升免疫治疗敏感性。非癌疾病中，RTK参与动脉粥样硬化、肺动脉高压、视网膜病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、糖尿病、非酒精性脂肪肝、自身免疫病、肝肺心肾纤维化和病毒感染，TIE2、VEGFR、PDGFR、EGFR、TRKB、RET、AXL和TAM等靶点已有临床前或临床证据。

治疗上，FDA已经批准了54个小分子RTK抑制剂和11个RTK抗体，小分子抑制剂多竞争ATP结合位点，覆盖EGFR、ALK、VEGFR、FGFR、MET、RET、FLT3和PDGFR等靶点，用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、AML、CML和特发性肺纤维化等疾病。抗体药物如曲妥珠单抗、西妥昔单抗、雷莫芦单抗和amivantamab可结合胞外域，双特异性抗体和抗体药物偶联物如T-DM1、T-DXd拓展了治疗窗口，获得性耐药、肿瘤异质性和脱靶毒性仍限制长期疗效。研究团队还总结了联合用药、纳米递送、CAR-T、RNA干扰、CRISPR/Cas9、靶向蛋白降解和配体靶向策略，PROTAC、LYTAC和分子胶可诱导RTK降解，可溶性诱饵受体和抗VEGF抗体从配体层面阻断信号。单细胞组学、冷冻电镜和AI结构预测推动RTK机制解析和精准药物设计，非癌疾病中的局部递送、低剂量和细胞特异性靶向仍是临床转化关键。