烷基胺是有机合成基础底物，主流反应为氮原子亲核介导的 N-H 取代、缩合等非氧化还原反应；同时烷基胺具备氧化还原潜力，核心转化为 α-C-H 断裂脱氢生成亚胺 / 亚胺正离子，水解后得到醛、酮，可打通胺与羰基化合物的转化通路，但 α-C-H 键惰性是该转化的核心瓶颈。现有胺脱氢策略中 脱质子、氢原子转移、单电子转移、金属催化氢负离子转移等路径均存在局限；无金属氢负离子转移仅局限于分子内反应，分子间无金属脱氢方法长期缺失。
2024年，南开大学的陈弓教授与中科院上海有机化学研究所的薛小松教授合作 研究证实，将烷基胺置于六氟异丙醇（HFIP）溶剂中与甲醛简单混合，即可在温和条件下实现烷基胺多种分子间氢负离子转移反应。机理研究表明，此类分子间氢负离子转移反应的核心是溶剂介导的大环过渡态可形成适配空间构象；体系中聚集态 HFIP 分子可充当高效质子穿梭体。关键的是，氮原子孤对电子与胺 α 位 C−H 键反键轨道之间的负超共轭效应是活化 α-C-H 键、促进氢负离子解离的决定性因素。
此方法能一步将一级脂肪胺选择性N-单甲基化。以HCHO作为甲基化试剂，吡咯烷作为氢负来源 ，该反应体系不仅适用于小分子底物转化，还可对复杂多肽实现独特的后期修饰。
【J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5952-5963】
一、烷基胺单选择性 N - 甲基化反应 1.1 反应发现与条件筛选
作者在前期甲醛介导多肽 Lys-Tyr、Lys-Arg 交联研究中偶然发现：不含酪氨酸、精氨酸的赖氨酸五肽 1 与甲醛 / HFIP 室温反应，少量生成 N-甲基化产物 1a 与脱氢烯丙醛 1b；推测为多肽自身分子内同型氢负离子转移（Homo-H₂T）。
优化策略：引入吡咯烷作为外源氢负离子供体，实现异源选择性氢转移（Hetero-H₂T）。
添加剂胺类筛选： 2-甲基吡咯烷效果与吡咯烷相当；六元环哌啶收率仅 48%；二异丙基乙胺（DIPEA）、N - 甲基吡咯烷等叔胺收率＜20%，副产物复杂；二乙胺（无环仲胺）仅 35% 收率，伴随 23% 烯丙醛副产物 1b；无机碱碳酸钾收率极低。
溶剂筛选： HFIP 为必需溶剂；三氟乙醇（TFE）收率降至 81%；添加水（HFIP:H₂O=19:1）收率 66%；甲醇、异丙醇、THF 室温无反应；异丙醇升温至 100 ℃仅 18% 收率；多聚甲醛可替代甲醛水溶液，效果一致；乙醛、苯甲醛无法实现甲基化，证明甲醛独有反应活性。
底物盐形式影响：多肽 TFA 盐、游离胺、盐酸盐均可反应，盐酸盐收率 77%，三氟乙酸残留对反应几乎无干扰。
标准条件 [A]：3 当量甲醛水溶液、4 当量吡咯烷、HFIP 、室温 4 h，LC-MS 收率 97%，无 N,N-二甲基化副产物 1d 检出。
1.2 底物适用范围
多肽底物： 兼容 Ser、Thr、Tyr、His、Glu 等未保护氨基酸侧链；Cys、Trp、Arg 会与甲醛发生交联副反应；15 肽多亲核位点多肽 LC 收率 90%；短链鸟氨酸（Orn）多肽可高效甲基化；抗生素短杆菌肽 S 双鸟氨酸侧链甲基化 LC 收率 95%；肽9 N 端伯胺易发生环化副产物，Pro 紧邻 N 端时升温可实现 N 端选择性单甲基化。
小分子胺、药物、氨基酸砌块： Fmoc-Lys-OH 高效转化为高价 Fmoc-Nε-Me-Lys-OH，产物经浓缩 HFIP、乙醚打浆即可提纯（纯度＞95%），无需柱层析；氨氯地平、利拉明等药物伯胺可选择性单甲基化；β/γ- 氨基酸（普瑞巴林、菲尼布特）均高收率转化；α- 氨基酸克级制备 Nα-Me-Phe-OH，收率 75%；Trp (Boc) 底物因与甲醛发生 Pictet–Spengler 环化反应失败。
同位素标记机理佐证： D₂甲醛反应得到二氘代甲基产物；全氘代吡咯烷为氢供体时反应速率下降，生成单氘代甲基产物，动力学同位素效应 KIE=3.1，证明吡咯烷 α-C-H 断裂是反应决速步。
二、烷基胺脱氢转化反应 2.1 赖氨酸多肽脱氢羟醛缩合生成烯丙醛
碱效应：三乙胺、DABCO、碳酸钾替代 DIPEA 收率接近；无碱室温反应仅 21% 收率，副产物混杂；温度＞80 ℃可抑制未知杂峰，但二甲胺副产物增多。
溶剂规律：与甲基化反应一致，仅HFIP类多氟醇可高效促进转化；异丙醇 / 水混合溶剂无有效产物。
合成价值：将亲核性赖氨酸氨基侧链转化为亲电性烯丙醛，可与肼、氨基哌啶、对甲苯硫醇发生单/双位点共轭加成，产物分离收率最高 87%。
底物限制：鸟氨酸多肽脱氢产物收率＜5%，底物大量消耗并生成环化杂质；α 位甲基取代烷基胺完全无脱氢活性。
条件 [B]：HFIP/H₂O (19:1)、DIPEA、100 ℃、4 h；目标产物 1b LC 收率 76%，唯一明显副产物 N,N - 二甲基化 1d（11%）。
2.2 苄胺脱氢水解生成芳醛 / 酮（条件 [C]/[D]，Figure 5）
一级苄胺（条件 [C]：HFIP、6 当量甲醛、60 ℃）： 无 α 取代苄胺高收率生成芳醛；缺电子芳环苄胺活性降低；α-甲基苄胺位阻抑制反应；α-芳基苄胺可顺利脱氢生成酮（苄位 C-H 键被芳环弱化）。1-萘甲胺 60 ℃分离收率 82%。
二级苄胺（条件 [D]：添加甲胺）： 甲胺与甲醛生成甲亚胺，作为更高效氢负离子受体；二苄胺选择性在位阻更小苄位脱氢；四氢异喹啉高收率生成 3,4 - 二氢异喹啉；四氢喹啉几乎无反应；叔苄胺完全无脱氢活性。
机理研究 反应分类：H₂T（氢 + 质子协同转移）
同型 H₂T（Homo-H₂T）：单一烷基胺同时充当氢供体（脱氢）、氢受体（与甲醛生成甲亚胺后接受氢生成 N-甲基胺），生成甲基化和脱氢混合产物。
异型 H₂T（Hetero-H₂T）： 甲基化体系，外加吡咯烷为专属氢供体，目标多肽胺仅作氢受体，抑制脱氢副反应；脱氢体系，外加碱，高温，目标烷基胺作氢供体，甲醛为氢受体，仅少量同型 H₂T 产生二甲胺副产物。
HFIP 溶剂的核心作用（DFT 计算支撑）
聚集态质子穿梭体：HFIP 通过氢键形成 2–5 聚集体，构建大环过渡态，同步完成质子、氢负离子协同转移；普通 6 元环过渡态无 HFIP 聚集时能垒高达 31.5 kcal/mol，HFIP 线性 / 支链聚集过渡态能垒降至 20 kcal/mol 以内；异丙醇无法形成有效聚集，能垒＞40 kcal/mol。
负超共轭活化 α-C-H（关键立体电子效应）
大环过渡态可实现氮孤对电子 n (N) 与胺 α-C-H σ* 轨道完美空间对齐，产生强负超共轭作用（NBO 计算稳定化能 13.2 kcal/mol），大幅削弱 C-H 键、提升胺的氢负离子释放能力；传统六元环过渡态轨道错位，无法活化 C-H 键。
抑制 N,N - 二甲基化：单甲基化产物N-甲基烷基胺生成的亚胺正离子无法与 HFIP 形成氢键，难以再次发生氢转移，避免过度甲基化。
溶剂与底物构效： 底物α位位阻、烷基链长度、芳环取代直接影响大环过渡态构象适配性，是不同底物反应活性差异的根本原因；TFA 可辅助质子穿梭，但非反应必需条件。
作者开发了一种前所未有的无金属反应策略：在温和条件下利用甲醛与六氟异丙醇溶剂体系实现烷基胺氢负离子解离。该方法可高效、选择性地完成小分子底物与复杂多肽的多重转化，为开发烷基胺氧化还原反应新应用开辟了路径。机理研究证实，溶剂介导的大环过渡态可形成最优空间构象，借助负超共轭效应活化胺的 α-C-H 键；HFIP 分子聚集形成的大环过渡态机制，有望为其他以 HFIP 为溶剂的有机反应提供普适性机理参考。
参考资料：Formaldehyde-Mediated Hydride Liberation of Alkylamines for Intermolecular Reactions in Hexafluoroisopropanol；Shaokun Cai,# Hong Tang,# Bo Li,# Yingbo Shao, Danqi Zhang, Hanliang Zheng, Tianjiao Qiao, Xin Chu, Gang He, Xiao-Song Xue,* and Gong Chen*； J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5952-5963。
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