核心更新亮点：ADC药物正式纳入EGFR耐药一线备选；耐药分层优先区分寡进展/广泛进展；耐药后必须重测NGS，精准锁定继发靶点，不再一刀切直接化疗。靶向耐药不等于无药可用，不同驱动突变，有对应的完整后线治疗链条。

一、耐药处理总原则（2026 NCCN重点修订）

1. 第一步：区分进展类型

✅ 寡进展（≤5个病灶，颅外稳定）：继续原有靶向药 + SBRT/手术局部处理；不直接停药换药。单纯颅内寡转移也适用该策略。

✅ 广泛全身进展：优先组织重活检做NGS（DNA+RNA），组织不足采用ctDNA，寻找耐药继发突变，按靶点选择方案。

2. 核心提醒：驱动基因突变人群，不推荐单纯PD-1免疫单药，疗效差，不良反应风险更高。

二、各靶点耐药后完整方案

1. EGFR（最常见）

①一代/二代TKI（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）耐药

- 检出T790M阳性：首选奥希替尼

- T790M阴性：含铂双药±贝伐珠单抗

②奥希替尼（三代）耐药【2026重大更新】

- MET扩增：奥希替尼 + 赛沃替尼

- HER2扩增：T-DXd（德曲妥珠单抗）ADC

- 无明确可靶向靶点：首选含铂化疗+埃万妥单抗；新增Dato-DXd（TROP2 ADC）作为优先推荐；也可考虑拉泽替尼+埃万妥单抗；化疗后继续维持或入组临床研究

- C797S：顺式突变暂无靶向方案，走化疗/ADC；反式突变可考虑一代+三代TKI（仅限临床评估）

EGFR 20ins：舒沃替尼/埃万妥单抗；后线可ADC、化疗。少见EGFR突变G719X/L861Q/S768I，可阿法替尼，耐药后可选拉泽替尼+埃万妥单抗。

2. ALK融合

序贯路线：克唑替尼耐药 → 阿来替尼/布加替尼/塞瑞替尼；阿来替尼/布加替尼耐药 → 劳拉替尼（颅内活性强）；劳拉替尼再次耐药，重测序，可化疗、ADC、临床试验。

3. ROS1融合

克唑替尼/恩曲替尼耐药 → 推荐洛普替尼、他雷替尼；后线进展，化疗或新药临床。

4. MET14跳突

卡马替尼/赛沃替尼耐药：重新测序，无靶点选择含铂化疗，ADC/临床研究备选。

5. RET融合

普拉替尼/塞尔帕替尼耐药：含铂化疗±抗血管，评估新药临床试验。

6. KRAS G12C

索托拉西布/阿达格拉西布耐药：指南新增多种在研RAS抑制剂；标准方案为含铂化疗，ADC备选。

7. HER2突变

T-DXd（德曲妥珠单抗）为核心后线；国产新型HER2 TKI也纳入推荐；耐药后可化疗、ADC或临床试验。

8. NTRK融合

拉罗替尼/恩曲替尼耐药：重新检测，可选用新一代TRK抑制剂、化疗。

9. NRG1融合

耐药后可选用zenocutuzumab（泽诺妥珠单抗，2026纳入指南），解决罕见突变无药可用困境

三、本次指南核心更新要点

1. ADC药物地位跃升：Dato-DXd、T-DXd、埃万妥单抗，正式成为EGFR/HER2耐药后的重要优先方案，打破过去只有化疗的局面。

2. 强调RNA测序：耐药重活检建议DNA+RNA联合检测，提高融合类靶点（ALK/ROS1/NTRK/NRG1）检出率，避免漏检。

3. 寡进展分层理念强化：只要全身病灶稳定，仅少数病灶进展，优先保留靶向+局部治疗，延长靶向药使用时间，推迟化疗。

4. 罕见靶点补齐方案：NRG1、EGFR20ins、HER2等既往“难治靶点”，新增靶向/ADC方案，实现靶点全覆盖。

四、临床高频误区

❌ 耐药直接停用靶向药、马上上化疗：寡进展患者这样做会缩短控制时间

❌ 耐药后只抽血ctDNA阴性就判定无靶点：ctDNA存在假阴性，组织活检仍是金标准

❌ EGFR/ALK阳性耐药后直接上PD-1单药：疗效有限，且存在严重毒性风险

❌ 做完一次基因检测，耐药不再复测：耐药会产生全新继发突变，必须重新测序

五、一句话总结

靶向耐药不是终点。先区分寡/广泛进展，广泛进展一定要重做NGS（DNA+RNA）；现在ADC、双抗、新一代TKI补齐了绝大多数靶点后线方案；无匹配靶点时，化疗、新药临床试验依然是重要选择。