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为超米兰标准肝癌患者叩开移植之门
整理：静秋
肝移植（LT）是早期肝细胞癌（HCC）最具根治潜力的手段，但准入长期受米兰标准约束，大量患者确诊时即超出可移植范围。以局部区域治疗为主的传统降期成功率仅约48%，疗效已触及瓶颈；免疫检查点抑制剂（ICI）虽缩瘤能力可观，但其免疫激活效应与移植后免疫抑制之间的矛盾——尤其是急性排斥风险——始终悬而未决。
近日，浙江大学医学院附属第一医院王美清教授、上海交通大学医学院附属仁济医院何康教授、浙江大学医学院附属第一医院凌琪教授、浙江大学医学院附属第一医院郑树森院士、上海交通大学医学院附属仁济医院夏强院士等于肿瘤学顶级期刊JAMA Oncology（Q1）在线发表了一项由全国8家高体量肝移植中心（年LT例数＞55例）共同完成的多中心回顾性匹配队列研究，首次以较大样本系统回答了“超出米兰标准的HCC患者，移植前接受以ICI为基础的多模式治疗，能否带来移植后生存获益”这一关键问题。
图1：研究设计
OS与RFS双主要终点，锚定移植后硬结局
研究纳入2019年1月至2024年12月间、年龄≥18岁、初始诊断时超出米兰标准并接受LT的HCC患者。共筛查879例，排除暴露分类或终点资料缺失、混合型肝细胞癌-胆管细胞癌、劈离式移植、慢加急性肝衰竭或多器官功能障碍、自体移植、再次移植及多米诺移植等152例后，727例进入分析，其中244例移植前接受以ICI为基础的多模式治疗（ICI组），483例未接受ICI（非ICI组）。
研究者采用倾向性评分匹配（PSM），按1∶1最近邻匹配，对年龄、性别、肝病病因、肝硬化、终末期肝病模型（MELD）评分、甲胎蛋白（AFP）浓度、最大肿瘤直径、肿瘤数目、大血管侵犯、治疗年代及移植中心等变量进行平衡，最终208对、共416例患者构成匹配队列。
治疗暴露方面，ICI组中131例（63.0%）接受ICI联合局部区域治疗（LRT）与靶向治疗的三联方案，61例（29.3%）接受双联治疗，16例（7.7%）为ICI单药；ICI治疗周期中位数为3，末次ICI给药至LT的间隔中位数为58.2天。非ICI组中182例（87.5%）仅接受LRT。
主要终点为总生存（OS）与无复发生存（RFS）；次要终点包括移植后复发、术后90天内急性排斥、围手术期结局及移植后肿瘤反应。数据分析于2026年2月完成。
87.5%成功回落米兰标准，移植准入显著拓宽
1、移植前肿瘤反应：免疫降期显著提升“入围率”
移植前依据实体瘤疗效评价标准评估，ICI组的放射学肿瘤反应率达71.2%（148/208），显著高于非ICI组的48.1%（100/208，P＜0.001）；降期至米兰标准以内的比例分别为87.5%（182例）与78.4%（163例，P＝0.04）。
更值得关注的是病理学证据：移植肝切除标本的完整病理检查显示，ICI组完全病理缓解（pCR）率为8.7%（18例），非ICI组仅2.9%（6例，P＝0.04）；主要病理缓解率分别为27.9%（58例）与16.8%（35例，P＝0.01）。这意味着免疫联合策略不仅在影像层面缩小肿瘤，更在病理层面加深了肿瘤灭活程度。
2、围手术期结局：未增加手术负担
两组手术时间相近（6.5小时vs 6.0小时，P＝0.15），ICI组术中失血反而更少（中位数0.8 L vs 1.0 L，P＝0.015）；术后早期并发症发生率分别为19.2%与25.5%（P＝0.13）。两组术后均采用以钙调磷酸酶抑制剂为基础、联合雷帕霉素靶点抑制剂的免疫抑制方案，提示ICI暴露并未明显增加手术操作与术后恢复的难度。
3、疗效分析
匹配队列中位随访2.02年，生存曲线在移植后早期即明显分离。
图2：匹配后两组OS曲线（Log-rank P＜0.001，HR 0.53）
图3：匹配后两组RFS曲线（Log-rank P＝0.02，HR 0.72）
主要终点方面：
ICI组中位OS达4.57年（95% CI 4.34-未达到），非ICI组仅2.53年（95% CI 2.17-3.10，P＜0.001）；1年OS率分别为83.9%与74.6%（P＝0.003），3年OS率分别为71.6%与43.9%（P＜0.001），差距达27.7个百分点。RFS同样获益：中位RFS为1.47年vs 0.89年（P＝0.02），1年RFS率62.8% vs 48.4%（P＝0.01），3年RFS率43.5% vs 30.7%（P＝0.03）。
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多因素Cox模型校正后，以ICI为基础的多模式策略仍是预后改善的独立相关因素：
OS的风险比（HR）为0.72（95% CI 0.55-0.94），RFS的HR为0.65（95% CI 0.43-0.92）。鉴于移植后非复发死亡构成竞争事件，研究者进一步采用竞争风险模型：ICI组移植后复发的亚分布HR为0.59（95% CI 0.44-0.80），Fine-Gray模型结果一致（sHR 0.65，95% CI 0.48-0.87），即复发风险相对下降约41%。
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亚组分析显示：
获益方向在绝大多数亚组中保持一致，且在男性患者及肿瘤负荷更高的人群中尤为突出：AFP浓度＞400 ng/mL、最大肿瘤直径＞8 cm、存在大血管侵犯的高危亚组，Kaplan-Meier曲线分离反而更为明显，提示肿瘤生物学行为越侵袭，免疫多模式治疗的“降期红利”可能越显著。性别与治疗策略间存在交互作用（OS与RFS的交互P值均为0.01），女性患者中未观察到相同获益，研究者认为这或与HCC发病率、肿瘤微环境及免疫反应的性别差异有关，但该结论仅具假说生成意义。
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其他分析进一步夯实了结论的稳健性：
在全部727例患者中采用重叠加权Cox与Fine-Gray分析，OS的HR为0.73（95% CI 0.53-0.99）、RFS的HR为0.64（95% CI 0.50-0.82）、复发sHR为0.51（95% CI 0.32-0.81）；排除移植后早期暴露因素的敏感性分析、按LT年份精确匹配以控制时代效应的分析，均得出方向一致的结果，有效排除了围手术期管理变迁与移植中心经验积累带来的混杂。
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安全性分析
免疫激活与移植耐受之间的平衡，是本研究最受关注的安全性焦点。术后90天内急性排斥发生率在ICI组为16.3%（34/208），显著高于非ICI组的8.2%（17/208，P＝0.01），绝对风险差为8.17个百分点。
排斥事件绝大多数可按机构方案以糖皮质激素为基础治疗控制，并辅以维持性免疫抑制方案调整，选择性使用抗胸腺细胞球蛋白。但需警惕的是，3例排斥相关死亡全部发生于ICI组，提示重度排斥虽少却后果致命。
洗脱间隔是关键可控变量：在发生急性排斥的患者中，末次ICI给药至LT间隔≤90天者的比例显著高于未排斥者，提示较短洗脱间隔与更高排斥风险相关，临床上或可通过把握末次给药时机规避部分风险，但最佳截断时点仍有待前瞻性研究确立。
研究亮点
其一，这是迄今针对“超米兰标准HCC移植前ICI降期”规模最大的多中心匹配队列，首次在控制混杂的前提下证实该策略与移植后OS、RFS改善及复发风险下降独立相关；
其二，研究同时提供了影像学、病理学与移植后硬终点的完整证据链，pCR与MPR率的提升为生存获益提供了生物学解释——更彻底地清除移植时已存在的微小残留病灶；
其三，研究并未回避安全性代价，明确量化了急性排斥风险并定位了洗脱间隔这一可干预环节。
小结：
这项全国8中心研究表明，对于初始超出米兰标准的HCC患者，以ICI为基础的多模式移植前策略可显著提高病理缓解率、改善移植后生存并降低复发风险，尽管急性排斥发生率有所上升。免疫降期，正在成为拓宽肝癌肝移植准入边界的关键一环。
参考文献：
[1] Ong M, He K, Wang MF, et al. Immune Checkpoint Inhibitor–Based Downstaging Therapy for Hepatocellular Carcinoma. JAMA Oncol. Published online October 1, 2026.
来源：医学界肿瘤前沿
责编 | 书池
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