在所有肺癌中，有一种类型格外凶险，被不少医生称为"癌中之王"。它就是小细胞肺癌。
这种癌症约占肺癌病例的10%至15%，生长迅速、极易扩散，五年生存率不到7%。即便采用化疗加免疫治疗的标准方案，长期有效的病例也并不多见。
澳大利亚沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所的科学家，最近在一类长期被忽视的免疫细胞身上，找到了对付它的新希望。
这项研究发表在国际肿瘤学顶级期刊《癌细胞》上，资深作者是该研究所实验室负责人凯特·萨瑟兰。
擅长"隐身"的癌细胞
为什么小细胞肺癌如此难治？关键在于它特别善于躲避免疫系统的追捕。
萨瑟兰形容，小细胞肺癌长期以来一直非常擅长躲藏在免疫系统的视线之外。
人体最主要的抗癌"特警"是传统T细胞。它们依靠癌细胞表面的一种分子，也就是MHC-I分子，来识别目标，就像警察依靠身份证核对嫌疑人。
小细胞肺癌的狡猾之处在于，它会大幅减少MHC-I分子的表达，相当于把自己的"身份证"藏了起来。这样一来，传统T细胞就很难认出它。
这也是许多免疫疗法对小细胞肺癌效果有限的重要原因。
此外，小细胞肺癌往往在确诊时就已发生转移，手术机会有限。化疗虽然起初有效，但癌细胞很快会产生耐药性，复发后的治疗选择十分有限。
γδ T细胞：不看"身份证"的猎手
研究团队把目光投向了一类数量很少、长期不受重视的免疫细胞：γδ T细胞。
与传统T细胞不同，γδ T细胞并不依赖MHC-I分子来识别目标。它们能够感知细胞所承受的"压力信号"，比如癌变细胞内部出现的代谢异常和应激反应。
换句话说，就算癌细胞藏起了身份证，γδ T细胞依然能凭借其他"可疑迹象"把它揪出来。
γδ T细胞在人体血液中的T细胞里只占很小一部分，但它们兼具先天免疫和适应性免疫的特点，反应迅速，被一些科学家称为免疫系统中的"快速反应部队"。
研究人员对12名患者的肿瘤样本和正常组织活检进行了单细胞RNA测序和免疫表型分析，结果在每一位患者的样本中都发现了γδ T细胞，而且有迹象表明它们能够攻击癌细胞。
团队还分析了此前两项临床试验的数据，发现肿瘤中γδ T细胞特征越明显的患者，在接受免疫检查点抑制剂联合化疗时，总体生存期往往更长。
两种"助攻"药物
为了探索如何调动γδ T细胞，研究人员利用患者捐赠的癌细胞培养出微型肿瘤模型，并测试了两种药物。
第一种是塔拉妥单抗。它像一座桥梁，一端抓住肿瘤表面的DLL3蛋白，另一端连接T细胞上的CD3受体，把免疫细胞直接拉到癌细胞身边。
实验显示，在这种药物引导下，γδ T细胞能够有效杀死癌细胞。塔拉妥单抗此前已作为小细胞肺癌的新型疗法进入临床应用，这次研究为它找到了新的"合作伙伴"。
第二种是唑来膦酸，一种常用于治疗骨质疏松的老药。研究发现，它能够改变癌细胞内部的某些代谢通路，让癌细胞更容易被一类γδ T细胞攻击。
一种药负责"带路"，一种药负责"标记目标"，两者结合，有望让γδ T细胞发挥更大作用。
值得一提的是，这些实验都是在实验室培养的肿瘤模型中完成的。人体内的肿瘤微环境要复杂得多，免疫细胞能否顺利进入肿瘤并持续发挥作用，仍需进一步验证。
从实验室到病床还有多远
基于这些发现，研究人员提出了两条可能的治疗思路。
一是过继细胞疗法：把患者自身的γδ T细胞提取出来，在体外大量扩增后再输回体内，让它们去对付肿瘤。
二是联合用药：用唑来膦酸提高γδ T细胞的数量和活性，再用塔拉妥单抗引导它们精准攻击。
老药新用的思路尤其值得关注。唑来膦酸已经在临床上使用多年，安全性数据相对充分，若能证明有效，转化速度可能更快。
不过，研究人员也坦言，目前的证据来自12名患者的样本、回顾性的临床试验数据以及实验室模型。
要确定哪些患者可能获益、这种方法能否真正延长生存期，还需要更大规模的研究、更多捐赠样本以及动物模型实验。
对于长期缺乏突破的小细胞肺癌领域来说，这项研究至少打开了一扇新的窗户：在免疫系统的"冷门角落"里，或许正藏着攻克顽敌的关键力量。
热门跟贴