近期，虚拟细胞（Virtual Cell）的热度居高不下，多个技术突破、研究模型及成果陆续发表，相关大型项目也相继发布。虚拟细胞并不是某一种细胞，而是利用AI、数学和物理技术构建的一种可模拟细胞行为的数字化模型。但不同物种细胞的分子状态和响应会因物种、组织和细胞环境而发生改变。因此，虚拟细胞建模面临一项核心挑战，即学习细胞状态及其状态转换机制，从而将可迁移的生物学状态与情境特异性变异区分开来。但现有单细胞基础模型多聚焦于单一物种分析、判别性任务或特定形式的生成任务。
一个真正有用的虚拟细胞模型应该能够预测扰动响应，并将扰动动力学传递到尚未通过实验表征的细胞环境中。近日，沙特阿卜杜拉国王科技大学团队联合联川生物等单位在bioRxiv发表预印本文章“Speciesformer learns conserved cellular states for cross-species generative virtual cell modeling”，报道了一种跨物种生成式单细胞基础模型Speciesformer，可将进化表征学习与虚拟细胞状态生成相结合，同时刻画保守性细胞状态与情境依赖性响应，从而推动跨物种基础建模向生成式虚拟细胞框架演进。
该模型是在SpeciesCorpus数据集上进行预训练，并将物种特异性基因映射至一个共享的、基于进化信息的基因空间，以在进化相距较远的生物体间比较并整合其表达程序，同时保留物种特异性转录信息。基于这一共享状态，Speciesformer采用统一生成架构，在语义与干预条件下建模细胞状态及其状态转换，实现转录组状态与生物学文本描述之间的双向生成，并可根据初始细胞状态及干预描述预测扰动后的转录组谱，包括在既往未观测到的细胞情境中。值得注意的是，该模型展现出强大的零样本泛化能力，在基准任务上性能可与微调后的基线模型相媲美。
01
Speciesformer模型开发
研究团队尝试开发一个 模型 ， 能够学习跨物种基因表达的保守与分化规则，并根据描述细胞身份或扰动的文本提示生成虚拟细胞（图 1a ）。 首先，研究建立 了大规模多物种单细胞预训练 数据集 SpeciesCorpus ， 涵盖11个物种、462个数据集及154种组织的1.31亿个细胞（图 1b ）。为实现无需依赖一一对同源基因映射即可进行跨物种建模， 研究 开发了一套基于进化分析的宏基因 集合 ，用于将物种特异性基因映射至共享基因空间，并保留进化结构（图 1c ）。
Speciesformer采用专为单细胞建模及可控生成而设计的编码器—解码器架构：编码器为基于自监督学习训练的深度Transformer模型，能够学习通用的生物学结构，可从多物种表达谱中捕获宏基因间的依赖关系，同时整合细胞元数据与基因序列先验信息；解码器是一个模态灵活模块，可将编码器表征及自然语言提示转化为特定任务的输出，包括简洁的细胞状态描述、特定扰动条件下的响应表达谱、目标状态伪细胞表达谱。
图1.Speciesformer模型概述。
02
生成生物学细胞与基因的嵌入表示
研究团队在多种生物学场景中评估了Speciesformer编码器的实用性，即其所学习的细胞与基因表征能否捕捉多样化物种间共有的生物学结构（图2）。
在细胞层面，研究人员在5种人类组织公开数据集中评估了Speciesformer是否保留了细胞特性，并能泛化至未参与训练的验证数据集。在免疫组织与胰腺组织数据集中，Speciesformer均展现出高精确度性能，细胞均呈现边界清晰、类别内聚性强的细胞类型岛状分布，其对免疫组织的细胞类型注释性能尤为突出。
此外，在具有显著批次异质性的hPancreas跨数据集分析中，Speciesformer对大多数细胞类型注释的准确率仍保持在0.90以上；对于稀有细胞类型准确率降至0.60–0.70。与scGPT、Geneformer、UCE、CellFM相比，Speciesformer在整体准确率上显著提升了细胞类型注释能力，并在四个数据集取得了最高的宏观F1值。
图2.Speciesformer编码器可为下游任务提供兼具生物学信息性的细胞与基因嵌入表示。
在遗传扰动预测方面，研究采用了Adamson数据集（86个单基因扰动和68,603个细胞）、Norman数据集（105个单基因扰动和131个双基因扰动，涉及91,205个细胞）。在所有基因-扰动对中，Speciesformer模型在Adamson数据集上的Pearson相关系数为0.98，在Norman数据集中为0.99，表明预测的扰动谱与实际检测到的扰动谱高度吻合（图2d）。与scGPT及CellFM相比，Speciesformer在所比较指标中均取得了最佳性能，尤其是对双基因扰动引入的组合效应及潜在的非加性效应建模。
对于Adamson中的单基因扰动CAD，以及Norman中的双基因扰动AHR +KLF1，Speciesformer准确还原了前20个差异表达基因的表达变化方向和幅度，而scGPT与CellFM的预测结果倾向于向对照状态保守收缩，且捕捉组合扰动效应的能力有限（图2e）。
03
细胞状态与文本描述的双向生成
研究团队在人类跨组织免疫细胞数据集中，对Speciesformer进行了细胞状态的生成式建模评估：根据表达谱生成细胞类型描述，以及根据细胞状态描述生成伪细胞表达谱（图3）。在生成细胞类型描述时，Speciesformer模型展现出对细胞状态的深刻理解及卓越的文本生成性能，其生成的细胞类型描述与注释的细胞身份基本一致，并能准确捕捉输入细胞的关键生物学特征。该模型在34种已注释细胞类型中实现了73.4%的精确标签匹配率，其中2,185个测试细胞被正确映射至其真实细胞类型。该性能优于GPT-2、C2S、 scMMGPT，相较于次优方法平均提升41.95%。
Speciesformer模型可基于免疫测试集的细胞状态描述生成伪细胞表达谱。UMAP可视化结果显示，零样本生成的细胞大致恢复了真实免疫细胞的主要流形结构；微调后模型显著改善了生成细胞与真实细胞的混合效果，获得了更一致的全局轨迹及与细胞类型相关的局部结构（图3d）。从定量分析显示，在零样本和微调后，Speciesformer模型在多项评估指标上均显著优于基线模型，其性能较次优模型InstructCell提升了62.5%至95.9%（图3e，f）。
图3.Speciesformer可实现人类免疫细胞细胞状态与文本描述之间的双向生成。
04
生成扰动条件下的细胞响应
Speciesformer模型基于对照细胞表征及扰动条件的文本描述，生成扰动后的细胞表达状态。在化学扰动数据集Tahoe-100M（50种不同癌细胞系，380种不同药物扰动）中，Speciesformer在两项基于相关性的指标上均取得最高得分（PCC(Δ)为 0.452，LFCSPCC为0.454）（图4b），其AUPRC和AUROC值分别达到0.597和0.701。同时，Speciesformer的性能在各类细胞系、发育阶段、药物扰动及剂量条件下，均持续优于基于均值的基线模型（图4c）。此外，在PANC-1细胞系上，Speciesformer的AUPRC、AUROC值分别比次优方法scVI高出36.2%和25.7%（图4d）。
Speciesformer能否将扰动动态迁移到全新的细胞环境中呢？研究团队使用在Tahoe-100M训练后的Speciesformer模型，并在两个较小的扰动数据集上进行了微调：SciPlex3、Parse- PBMC。在SciPlex3零样本扰动预测中，该模型在恢复差异表达基因方面展现出最佳性能（图4b），能更有效地从预留的细胞环境中识别出受药物扰动影响最显著的基因，且预测的转录变化与实际观测结果之间的吻合度优于其他对比方法，并在不同剂量分层中保持稳定。此外，Speciesformer能够更好地恢复扰动特异性响应结构，并在新的细胞环境中更准确地区分药物诱导的状态，其预测的扰动后基因表达变化与实际基因表达变化高度一致（图4e）。
在Parse- PBMC数据集上，研究评估了Speciesformer模型能否将扰动动力学泛化到免疫细胞环境及非化学扰动模态中。结果显示，Speciesformer在识别扰动响应基因方面表现最为出色，优于所有基线方法；同时，还能保留扰动特异性效应大小。在扰动区分度方面，Speciesformer实现了最高的AUPRC值0.588（图4b）。以上结果表明，Speciesformer可作为虚拟扰动建模及细胞响应跨情境预测的基础工具，同时也凸显了在更广泛的扰动模式、数据集及生物学情境中持续开展评估的必要性。
图4.在跨情境预测扰动效应方面，Speciesformer性能优于现有基线模型。
05
结 语
虚拟细胞建模中，预测细胞状态在受到扰动后如何发生变化固然重要，但扰动响应预测不仅是从一种表达谱到另一种表达谱的回归任务，更是在细胞状态空间上的条件生成过程。该最新报道的跨物种生成式虚拟细胞模型Speciesformer可学习细胞状态及其状态转换，同时将可迁移的生物学程序与情境特异性变异区分开来。
总之，通过将比较组学分析、生物表征探究、细胞状态生成和扰动预测整合，Speciesformer打破了已有虚拟细胞模型任务分割的设定，为研究哪些细胞程序可在不同生物系统中广泛迁移，以及哪些响应仍取决于物种、细胞身份或实验条件提供了基础，更符合虚拟细胞在真实科研与药物研发中的应用需求。
原文信息：
Jiacheng Wang, Jiaqi Dong, Guowei Li, et al. Speciesformer learns conserved cellular states for cross-species generative virtual cell modeling. bioRxiv, 2026. https://doi.org/10.64898/2026.09.22.752128
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