帕金森病影响全球超过1000万人，目前的治疗方法只能缓解症状，无法阻止病程进展。帕金森病的核心特征包括控制运动功能的多巴胺神经元逐渐死亡，以及神经元内部出现α-突触核蛋白的异常聚集。如果能防止这些聚集物累积或清除它们，就有望延缓甚至阻止病情恶化。
此外，小胶质细胞也长期受到帕金森病研究的关注，作为大脑的常驻免疫细胞，它们承担着监视损伤、清除碎片等工作。但在帕金森病中，科学家认为小胶质细胞的作用偏向负面，它们会慢性激活并引发炎症、加速神经元损伤。
近日，牛津大学的研究人员在《科学-转化医学》发表了一项新研究，揭示了这个故事的另一面。他们发现小胶质细胞通过一种被称为trogocytosis的过程，选择性地把神经元内含有害聚集物的一小部分"啃咬"下来，再由自身的溶酶体消化掉，从而起到保护作用。
实验中，研究者用诱导多能干细胞（iPSC）分化出人类多巴胺神经元和小胶质细胞，让它们在培养皿中共同存活。他们用两种方式使神经元内产生α-突触核蛋白聚集体，一种是通过基因改造使α-突触核蛋白基因多拷贝、表达量升高；另一种是直接加入α-突触核蛋白纤维，让这些纤维充当“模板”，诱导神经元内源蛋白发生同样的错误折叠。
在这两种模型中，小胶质细胞都表现出一种此前未被充分认识的能力：它们没有吞掉整颗神经元，而是从神经元表面“啃咬”下含有聚集物的微小片段。令人惊讶的是，这种反应有着高度精确性，模型中的神经元完全没有受损。这表明在疾病的某些阶段，小胶质细胞实际上是在帮助神经元去除有害物质。
图片来源：123RF
并且，这种免疫清除功能有着严格的控制机制。研究者发现，这种保护性清除受到多个信号的共同调节。其中，P2RY12负责感知神经元发出的邻近信号，CD22提供抑制性信号，而小胶质细胞自身还会分泌细胞因子IL-10，形成一道“自控刹车”，防止清除反应过度，伤及健康脑组织。
研究人员对所有小胶质细胞分析后发现，并非所有小胶质细胞都具有同样的清除能力，而只是特定亚群承担了这一任务。
此外，新研究还将过往一些发现联系到了一起。例如，有分析曾将GPNMB基因位点与帕金森病风险联系在一起，但它究竟在疾病中发挥什么作用，一直没有答案。而新研究发现，当小胶质细胞接触到带有聚集物的神经元时，它们会提高GPNMB蛋白的表达量；GPNMB能与病理性α-突触核蛋白结合，帮助将这些蛋白送入小胶质细胞的溶酶体中降解。
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在帕金森病患者以及带有早期α-突触核蛋白病理改变的个体中，研究者在黑质的小胶质细胞中也观察到了GPNMB蛋白表达增加现象。当降低小胶质细胞中GPNMB的表达水平后，小胶质细胞清除聚集物的能力随之下降。这表明，GPNMB是该保护过程的关键效应蛋白。
研究的通讯作者George Tofaris教授指出，“帕金森病中的免疫反应远比‘有益’或‘有害’这种简单二分法复杂。研究已经找到了一群小胶质细胞，它们能主动清除神经元中的病理性α-突触核蛋白。”
下一步，研究团队希望进一步确认GPNMB能否成为药物靶点，以及如何在疾病早期增强小胶质细胞的清除通路。这有望在神经元遭受不可逆损伤之前，调动脑内免疫细胞，将危险物质清理掉。
参考资料：
[1] HungJu Chueh et al, Human microglia clear intraneuronal alpha-synuclein aggregates by GPNMB-mediated trogocytosis, Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adz9258.
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