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从长PFS到可评估的“临床治愈”，从“好药先用”到个体化动态监测，ALK阳性晚期NSCLC正加速迈向慢病化诊疗新阶段。
泉城九月，天高云淡。第 29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会以“守正规范、数智创新”为主题，汇聚全国肿瘤学界顶尖专家。在ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）领域，第三代ALK-TKI洛拉替尼的循证证据仍在持续拓展。CROWN研究7年随访数据不断刷新晚期实体瘤单药靶向治疗的最长 无进展生存期（PFS）纪录，并在颅内保护方面展现出持续而稳定的长期获益；在此基础上，2026年世界肺癌大会（WCLC）进一步公布了洛拉替尼在真实世界研究、长期安全性、进展后治疗以及ctDNA与AI影像预测模型等方面的多项前沿分析，将证据链条从疗效延伸至全程管理。
值此盛会之际，医学界肿瘤频道特邀吉林大学第一医院崔久嵬教授、空军军医大学西京医院张红梅教授、山东第一医科大学附属肿瘤医院朱慧教授、河北医科大学第四医院王玉栋教授，围绕ALK阳性NSCLC长期治疗格局与全程管理的新进展、新理念展开深度探讨。
七年无进展，定义被改写：从“延长生存”到可量化、可评估的“临床治愈”
“临床治愈”正在成为ALK阳性晚期NSCLC领域被反复讨论的关键词，但其内涵已发生根本变化。王玉栋教授回顾，这一概念最早用于外科手术患者，无病生存期（DFS）超过5年即被定义为“临床治愈”，而晚期患者无法像手术患者一样实现无瘤生存。今年WCLC公布的周彩存教授团队全国性“临床治愈”认知调查，则让晚期患者也有了“临床治愈”的概念：ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗后≥5年无进展生存，可视为“临床治愈”。这意味着，ALK阳性NSCLC的长期管理目标，正在从“延长生存”向追求“临床治愈”转变。
崔久嵬教授进一步阐释了这一概念的内涵。她介绍，该调查基于现有证据、医患调研与专家共识提出：在部分选定患者中，晚期ALK阳性NSCLC的“临床治愈”不仅指持续至少5年无进展的疾病控制，还包括社会功能恢复、重返工作和正常生活、重新获得自我价值感。调查同时显示，持续疾病控制尤其是PFS超过5年，被视为实现“临床治愈”的关键里程碑；使用最有效的治疗、预防新发脑转移以及实施全面的长期疾病管理，是与“临床治愈”密切相关的核心临床原则。
从定义走向现实，CROWN研究7年随访提供了循证支撑。崔久嵬教授介绍，洛拉替尼组中位PFS仍未达到，7年PFS率为55%，而克唑替尼组仅为3%；24个月内未发生PFS事件的患者，7年无进展率高达79%。张红梅教授补充，疾病进展或死亡风险较克唑替尼降低81%。颅内保护方面，CROWN研究7年随访显示，ITT人群7年无颅内进展率达92%，基线伴脑转移患者为83%，无脑转移患者达96%，16个月后未再出现新的颅内进展事件[1]。这提示洛拉替尼兼具控制脑转移和预防新发脑转移的能力，全身疾病控制与颅内保护应在一线决策中同步考量。
图1 CROWN研究7年随访意向性治疗（ITT）人群PFS Kaplan-Meier曲线
数据之外，长期生存正在改变患者的人生轨迹。王玉栋教授提到，ALK阳性NSCLC常见于年轻患者，随着慢病化推进，生存10年甚至更长的患者越来越常见，今年WCLC颁奖台上，卢铀教授携一名5岁小男孩共同登台领奖，这个小男孩的母亲是一位ALK阳性NSCLC患者，她在洛拉替尼治疗期间成功分娩，生下了这个健康的孩子。这个案例也给患者带来了希望。从调查理念到随访数据，再到患者真实人生，“临床治愈”在ALK阳性晚期NSCLC中已不再是理论愿景，而是具备了可量化、可评估的循证基础，正在成为可逐步接近的临床目标。
好药先用：一线选择决定全病程走向
在ALK阳性NSCLC全程管理中，一线治疗的选择直接决定患者的耐药路径与全病程走向。崔久嵬教授从耐药机制层面指出，传统序贯治疗模式下，患者先接受一代或二代ALK-TKI，进展后再换三代TKI，但肿瘤细胞在持续药物选择压力下会逐步累积ALK激酶域二次突变，约30%的患者最终出现复合突变，后续治疗敏感性明显降低[2]；真实世界数据显示，约44%的患者在一线使用二代ALK-TKI后因疾病进展失去后续治疗机会[3]。与这一模式不同，洛拉替尼的耐药机制主要源于旁路信号激活，涉及RTK/RAS/MAPK通路、HDAC6通路等，并非单一主导通路，抗ALK突变治疗谱更广；CROWN研究7年随访ctDNA分析显示，洛拉替尼一线治疗后未检测到新的ALK靶内耐药突变[1]。这种耐药特征上的差异，最终也体现在序贯治疗的累积PFS上：一线洛拉替尼的“3+X”模式累积PFS可达12.3年，而二代TKI起始、后续序贯洛拉替尼的“2+3”模式仅为7.4年，相差近5年[4]。
图2 洛拉替尼治疗结束时ctDNA潜在耐药机制图谱——未检出新发ALK耐药突变
真实世界数据同样验证了这一趋势。王玉栋教授介绍，今年WCLC上吴一龙教授团队带来的CTONG2203研究，将CROWN研究与真实世界版CROWN进行对比。结果显示，无论是CROWN研究还是真实世界CROWN，均保持93%左右的缓解率，而真实世界中由医生自由选择的TKI的客观缓解率（ORR）仅为76.2%[5]。王玉栋教授表示，ALK作为“钻石靶点”，其TKI之路已走过15年，耐药虽不可避免，但医学发展不断以新药物、新治疗方式解决耐药，“好药先用已经成为了共识”。
一线选择的影响不止于首次进展。崔久嵬教授与张红梅教授均强调，一线洛拉替尼组中位PFS2仍未达到，而克唑替尼组为34.7个月，HR为0.43；洛拉替尼组停止治疗患者比例更低（56% vs 97%），进展后继续治疗比例更高（56% vs 37%），首次后续全身抗癌治疗客观缓解率也更优（26.2% vs 19.8%）[6]。张红梅教授指出，PFS2所反映的不仅是对后续治疗的效果，更体现了一线治疗对后续疾病轨迹的持续影响，因此评价一线ALK-TKI应同时考察首次进展、后续治疗空间及整体病程控制。
图3一线洛拉替尼与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS2 Kaplan-Meier曲线
落到临床路径上，王玉栋教授提出，对于一线洛拉替尼治疗进展后的患者，可依据进展模式（寡进展或广泛进展）、二次活检分子检测结果及既往治疗史进行个体化考量，决定继续应用TKI、加用局部治疗或换用后续系统治疗。正如张红梅教授所言，CROWN长期随访与WCLC新增数据共同表明，洛拉替尼一线治疗已形成涵盖全身控制、颅内保护、安全性管理和进展后获益延续的证据链，一线决策应以长期疾病管理和全程获益最大化为重要目标。
安全为基：长期安全性管理与脑转移局部治疗策略
随着ALK阳性NSCLC进入长期生存阶段，安全性管理的核心已从单纯降低不良事件发生率，转向通过早期识别和规范干预维持治疗连续性。朱慧教授指出，CROWN长期安全性分析显示，洛拉替尼相关不良事件及由此导致的治疗调整主要集中在治疗前24个月，此后累积发生率逐渐趋于稳定；随访至7年，3/4级不良事件发生率较5年分析并未进一步增加，也未发现新的安全性信号。更重要的是，不同维持剂量水平之间，以及治疗早期是否减量，均未观察到PFS或颅内进展时间的明显差异[1]。张红梅教授也强调，长期用药患者的管理重点应前移至治疗早期，通过规范监测、及时对症和科学剂量调整维持治疗连续性。
血脂异常是洛拉替尼常见不良反应之一。朱慧教授介绍，今年WCLC公布的真实世界研究显示，血脂变化在治疗后2~12周即可出现，进一步强化了“早识别、早干预”的管理思路[7]。治疗前应完成基础血脂和心血管风险评估，治疗早期密切监测，以便在血脂明显升高前及时启动干预。多数患者可通过生活方式干预、规范使用他汀及必要时联合其他降脂药物获得控制；对于高强度他汀治疗后仍控制不足或他汀不耐受的患者，PCSK9抑制剂可进一步改善总胆固醇和LDL-C水平。朱慧教授将洛拉替尼相关血脂异常理解为一个“可预测、可监测、可干预”的长期管理问题。王玉栋教授补充，WCLC公布的CROWN安全性随访数据显示，高胆固醇血症与PFS呈正相关，这可能与药代动力学动态标志物有关；当AE与疗效正相关时，医生虽无法左右其是否出现，但可通过管理和预防，在AE出现时积极干预，避免严重AE发生[8]。
在脑转移局部治疗方面，朱慧教授指出，随着第三代ALK-TKI显著提升颅内控制能力，脑转移的治疗逻辑已发生变化：部分无症状、低负荷脑转移患者可先接受系统治疗，并密切影像随访；若存在症状性病灶、较大病灶、明显水肿或占位效应，特别是位于重要功能区，则仍需及时局部治疗。病灶适宜者应尽可能选择SRS，广泛多发且不适合局灶治疗者，全脑放疗仍不可替代。随着生存期延长，放疗决策还应重视神经认知功能和远期放射性损伤，在保证颅内控制的前提下减少不必要的全脑照射。总体来看，无论是血脂异常的早期干预、剂量调整，还是脑转移局部治疗的时机选择，长期管理的核心都是在维持疗效的同时，尽可能保障患者的生活质量和治疗连续性。
走向未来：多模态监测与慢病化全程管理
在精准治疗时代，如何更早识别长期获益人群、动态调整治疗策略，成为ALK阳性NSCLC全程管理的新课题。张红梅教授介绍，一项综合CROWN研究5年数据的探索性分析纳入221例患者，评估治疗早期ctDNA最大变异等位基因频率（mVAF）、RECIST靶病灶径线总和及AI影像肿瘤体积与5年PFS的关系。结果显示，三者均与长期PFS显著相关；将ctDNA与AI影像肿瘤体积整合后，联合模型对低风险和高风险患者的长期PFS区分度最为显著，HR为0.45[9]。这提示治疗早期既要关注分子学变化，也要关注整体肿瘤负荷的影像学变化，推动NSCLC疗效评价从静态影像缓解判断向多维度动态风险分层发展。
表1 早期ctDNA动态变化与AI影像评估同7年PFS的关联
但张红梅教授强调，这类工具真正进入临床仍需解决标准化问题，包括ctDNA采样时点、检测平台、分析方法及阈值定义，AI影像的图像采集、病灶分割、体积测量和算法评价标准，还需独立前瞻性验证。更重要的是，风险分层必须能够改变临床决策，而不仅仅用于预后描述。未来可探索：低风险患者能否优化随访或采用Wait and watch的“治疗假期”模式；高风险患者是否需要缩短监测间隔、增加分子检测频率或更早强化治疗，从而建立基于个体风险的动态监测体系。
与此同时，慢病化管理也对随访体系提出新要求。王玉栋教授指出，慢病化伴随长达7年甚至10年的长期治疗及随访，对于ALK长生存患者，随访周期是否需要调整，是否需要制定新的随访标准，比如2年内、3年以后、5年以后、7年以上如何随访，都值得探讨。药物假期在EGFR-TKI临床试验中有过尝试，ALK可否复制也需思考；共病方面，随着长生存和长期随访推进，对共病的关注需快速提高，甚至共病对生存的影响会超过AE。这些都是ALK阳性NSCLC迈向长期慢病化诊疗新阶段需要关注和解决的问题。
王玉栋教授还指出，CSCO作为国内具有重要影响力的学术组织，多年来一直在规范化诊疗和精准诊疗上做积极推进工作。未来一方面要在新药研发及新的治疗手段上实现突破，为更多患者带来新的治疗方式，延长长期生存；另一方面，对于长期生存患者，既要实现精准诊疗，也要对生活质量和常见不良反应管理给予更全面照护，使患者既能获得长期生存，又能获得更高质量生活，从而促使更多患者实现临床治愈，回归正常社会生活。
结语
从CROWN研究7年随访到2026年WCLC多项更新，ALK阳性NSCLC的治疗目标正在被重新书写。当“临床治愈”从理论走向可量化目标，当“好药先用”成为全程管理的共识，当长期安全性、颅内保护和生活质量管理被纳入一线决策，临床实践的重心正从“控制肿瘤”转向“以患者为中心”。这一转变的意义，不止于延长生存，更在于让患者有机会回归工作、家庭与正常生活。CSCO等学术平台所推动的规范化、精准化、个体化全程管理，正在让这些前沿证据真正落地为中国实践。ALK阳性NSCLC的“临床治愈”之路正越走越清晰，而这条路的终点，不是PFS曲线上的数字，而是更多患者重新拥有的人生。
专家简介
崔久嵬 教授
教授 博士生导师
吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科主任
吉林省生物治疗重点实验室主任
吉林大学肿瘤研究所所长
中华医学会肿瘤学分会 常务委员
中国医师协会肿瘤医师分会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国抗癌协会第九届理事会 常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专委会 副主任委员
中国研究型医院学会生物治疗委员会 副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会免疫治疗专业委员会 副主任委员
中国抗癌协会罕见肿瘤与罕见靶点专委会 副主任委员
专家简介
张红梅 教授
空军军医大学西京医院 肿瘤科主任，肿瘤学教研室主任
教授、主任医师，博导，博士后合作导师
转化医学国家重大科技基础设施（西安）特聘研究员
中国医师协会肿瘤医师分会 委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 常委
中国临床肿瘤学会免疫治疗专委会 常委
中国临床肿瘤学会肺癌专委会 委员
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专委会 主委
陕西省医学会肿瘤内科分会 副主委
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
专家简介
朱慧 教授
山东第一医科大学附属肿瘤医院
主任医师，博士研究生导师
山东省肿瘤医院十大知名专家、肺癌MDT专家组副组长
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会放疗专业委员会委员、副秘书长
山东省抗癌协会放疗专业委员会 副主任委员
主持国家自然科学基金面上项目2项、CSCO重点项目1项
主要从事肺癌放疗及损伤、脑转移的临床及转化研究，
相关研究发表于JCO, JHO，Med Com, Cancer letters,Cancer, Radiother Oncol,Lung Cancer等期刊
专家简介
王玉栋 教授
医学博士/主任医师/教授/博士生导师
河北医科大学诊断学基础教研室副主任
河北医科大学第四医院肿瘤内科副主任兼病区主任
MD Anderson Cancer Center访问学者
中国老年保健协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗专委会常委
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专委会常委
中国医师协会肿瘤医师分会肺癌学组委员
中国抗癌协会免疫治疗专委会委员
河北省数理医学学会肿瘤精准诊疗专委会主任委员
参考文献
[1] Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37(9):1242-1252.
[2]Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT: ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer 4:330-343, 2023.
[3]Bauman JR, Liu G, Preeshagul I, et al: Order of treatment with ALK inhibitors and its effect on people with lung cancer in the real world: a plain language summary. Future Oncol 21:1465-1472, 2025.
[4]H. Le, N. Rifi, T. Williams, et al. Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study. 2025 WCLC. P3.12.19.
[5]Lin JX, Zhou Q, Yan HH, et al. A Patient-Centric, Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Lorlatinib Monotherapy in the First-Line Treatment of Patients With locally Advanced or Metastatic ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (CTONG2203). Clin Lung Cancer. 2025;26(6):515-519.
[6]Mok T, Solomon BJ, Campelo MRG, et al. Patterns of Progression and Efficacy of Subsequent Therapy in Patients With Advanced ALK+ NSCLC in the Phase 3 CROWN Study. 2026 WCLC. 摘要号：P3.229.
[7]Paydary K, et al. Investigating Hyperlipidemia and Cardiometabolic Toxicity in ALK-Rearranged NSCLC Care: Insights from ASCO 2026. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl).
[8] Liu G, Solomon BJ, Shaw AT, et al. Long-term safety of lorlatinib after 7 years in CROWN: kinetics, management, and correlations with efficacy. 2026 World Conference on Lung Cancer (WCLC), 2026, Abstract MO12.03.
[9] Zhang H, Wang IM, Rifi N, et al. Early on-treatment prediction of long-term PFS using a joint AI-imaging and ctDNA model in the CROWN study. WCLC, 2026, P2.238.
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