前段时间，我在公众号发布了一篇文章，和大家分享了一个让我很揪心的患者的诊疗经历。在这篇文章的评论区，有朋友提了一个问题：”郑医生你好，我看到一篇上海市肺科医院发表在Cell Discovery的II期研究，叫Lungmate-005（NCT04539977），研究纳入了40名小细胞患者，其中，38例为III期，8例为N3，其中有4位小细胞肺癌N3患者在四周期化疗＋免疫引导后接受了手术，4例接受了放疗，24个月随访时间内，手术组3例无进展，1例复发，放疗组1例复发，3例死亡。N3做手术这在以往被认为是禁区，您能分析下这个研究吗？”
这个问题提得很好。
今天，我就来和大家聊一聊这项研究。同时，我也想借着这篇科普文章告诉大家，如果有朋友对类似的学术问题或某项研究感兴趣，希望能看到郑医生的解读，也可以直接把研究内容、文献编号以及您的问题发在评论区里。郑医生每天都会抽空阅读评论区的留言，也会从中挑选适合写成科普文章的话题，和大家一起交流。相信这样的互动会非常有意义。
研究分享
研究针对I-III期小细胞肺癌开展。过去，I-III期小细胞肺癌的主流治疗手段是放疗。
为什么？
1994年，在这项发表在Chest 的研究中，作者发现，针对局限期小细胞肺癌，化疗后如果开展手术，患者的平均生存时间为15.4个月；而如果采用同步放化疗的方式，患者的平均生存时间则为18.6个月。两组之间的差异并不显著。甚至单从数值来看，同步放化疗的效果似乎还更好一些。
于是，这么多年以来，小细胞肺癌一直被视为手术禁地。这项研究就是在这样的大背景中产生的。
但是，近年来。随着各种新药如雨后春笋般的研发问世，手术的价值是否依然如过去那般乏善可陈？
研究人员针对局限期小细胞肺癌患者，先用卡铂+依托泊苷+PD-L1单抗治疗3～4周期，然后评估局部治疗（手术或放疗）的疗效。
手术的前置条件包括：
1. 术式可行：可行肺叶切除、袖式切除或肺段切除（全肺切除被排除，若必须全肺切除则不建议手术）。
2. N2淋巴结要求：PET-CT结果表明，N2淋巴结阴性，或短径<15 mm且代谢活性明显降低（考虑可完全清扫）。
3. N3淋巴结要求：若基线为N3，必须经EBUS/锁骨上淋巴结穿刺/纵隔镜病理证实转阴方可考虑手术。
4. 局部侵犯评估：无主肺动脉/隆突严重瘢痕固定浸润（即无T4无法切除情况）。
5. 心肺功能达到手术标准。
在具备上述条件的患者中，结合患者的意愿开展手术治疗。而对于不适合手术或不愿意手术的患者，则开展放疗。
最终，研究共纳入40名患者。其中，21名在新辅助治疗后接受手术，14名则转为放疗，5名由于各种原因退出。
我们来看一下生存情况：
1. 无阳性事件生存（EFS）
手术组中位无阳性事件生存时间未达到，2年EFS（Event-Free Survival，无事件生存率）为 61.9%；放疗组中位无阳性事件生存时间为13.6个月，2年EFS为 42.9%。
2. 总生存（OS）
手术组的中位总生存时间未达到，2年OS率为85.7%，放疗组中位总生存时间为20.2个月，2年OS率为42.9%。
3. 病理缓解情况：
在手术组的21例患者中，病理完全缓解有9名，占比42.9%；主要病理缓解有13名（包括9名病理完全缓解），占比61.9%；未达到主要病理完全缓解的患者8名，占比38.1%。
一些衍生
这项研究让我想起了前段时间医科院肿瘤医院做的另一项研究，探讨的是在局部进展的II-III期患者肺癌中，在新辅助化疗联合免疫治疗有效的前提下，手术和放疗的疗效对比。
值得强调的一点是，这个多中心开展的临床研究，纳入的所有患者都是经过多学科讨论且符合手术条件的患者。所以最终研究的比较，就是在这个具备手术条件的患者当中，比较手术和放疗的远期疗效差异，这样的研究设计可以最大程度上避免既往研究中将条件更差的、不适合手术的患者拉去做放疗所导致的显著偏差。所以，这样的结果才更加具备参考价值。
详见：（针对肺癌，手术和放疗的区别是什么？）
最终发现，手术组实现了比放疗组更好的治疗效果，无论是对复发风险的降低，还是在延长总生存方面，两组的差异都非常显著。
注意，我用的是非常显著，而不是单纯的显著。
相比放疗，接受手术的患者降低了68%的复发风险以及59%的死亡风险。
大家如果对这样的数据没有概念，我可以参考2020年发表在新英格兰医学杂志上针对晚期肺癌的FLAURA研究，一线对比奥希替尼和吉非替尼的重磅临床研究。最终，这项研究在疾病控制方面的优势，也成功地转化为总生存的获益。
相比先用一代靶向药，先用三代药显著降低了20%的死亡风险。
HR=0.8，意味着与对照组相比，研究组的死亡风险相对降低约20%。这20%的风险差异，是肿瘤学界奋斗多少年才能实现的宝贵成果，所以才会发表在《新英格兰医学杂志》上。说回手术和放疗的对比，手术组降低了68%的复发风险，并且最终转化为降低了59%的死亡风险。这不只是优势，更是降维打击，反映的是手术相比放疗更好的局部控制效果。但进一步的分析却发现，手术组提高总生存的获益，在肺叶切除组尤为突出，而在全肺切除组却失去了统计学差异。
这两项研究，让我开始反思：在当下的肺癌诊疗中，应该如何看待局部治疗，以及如何看待手术和放疗之间的差异。
1. 肺癌诊疗的未来发展在于新药的研发，更多新药的诞生，会重塑肺癌诊疗的格局，这就意味着很多在过去根深蒂固的观点，可能会发生变化。
就像在这项研究中，我们看到针对局限期小细胞肺癌，在新辅助化疗联合免疫治疗后开展手术，仍然实现了不错的治疗效果。
很显然，这一结果与过去的传统观点是背道而驰的。
2. 局部治疗的获益前提，是肿瘤处于相对稳定的局限状态。
无论是寡进展，还是寡残留，都强调一个”寡“字，也就是局限的状态。
为什么过去很多证据告诉我们，局部治疗没有价值？
因为过去可选药物的匮乏，我们没有办法把病灶缩至具备干预条件的局限状态。自然，局部治疗的有效率就会下降。
3. 手术的局部控制率比放疗更好，可以带来更好的肿瘤控制，从而转化为生存获益。但是，需要控制成本，如果因手术切除导致肺功能丢失过多，则可能会抵消其优势。
所以，我们要谨慎控制手术的切除范围，尽可能在微创、肺叶或亚肺叶切除的条件下解决问题，尽量避免全肺切除的情况，从而确保其局部控制可以真正转化为比放疗更好的生存获益。
近年来，胸外科的手术正悄然发生着蜕变。昔日开胸手术所造成的身体巨创，正逐渐被微创手术的小小伤口所取代。
回溯过往，由于抗肿瘤药物的匮乏，患者就诊时往往瘤体已较为庞大，手术不得不行大范围切除，全肺切除亦非罕见。那时的手术，更像是一次“以空间换时间”的悲壮博弈。
而今，随着新药的不断推出，靶向与免疫治疗双轮驱动，将原本呈弥漫进展状态的肺癌转化为局限状态的病灶。这恰如春风化雨，为局部干预创造了前所未有的窗口期。
而在局部干预的舞台上，手术、放疗、消融各具优势，但也各有不足。
手术的优势在于对病灶的物理移除。相较其他手段治疗后依然有病灶残存且状态不明的情况，手术无疑实现了更彻底的局部控制。这一点，已积累了越来越多的循证医学证据。
然而，面对手术这把“双刃剑”，我们仍需保持冷峻的理性。切除的边界，即是生命的边界；创伤的尺度，即是生存的代价。尽量以微创手术为首选，以肺叶切除为底线，避免全肺切除。
须知，当手术的成本逾越了获益的阈值，那便不是救赎，而是另一种形式的损耗。
因此，未来的肺癌诊疗，或许会是“药物降期”与“精准局部干预”的结合。
我们所追求的，从来不是更大范围的切除，而是最小代价的减瘤；不是最彻底的清扫，而是更加睿智的平衡。让手术回归其应有的位置——以恰到好处的创伤，换取更长时间的生存。
我想，这才是现代医学应有的温度与高度。
最后再重复一次：如果有朋友对类似的学术问题或某项研究感兴趣，希望能看到郑医生的解读，可以直接把该研究的内容、文献编号以及您的问题发在评论区里。郑医生每天都会抽空阅读评论区的留言，也会从中挑选适合写成科普文章的话题，和大家一起交流，希望能对大家有所帮助。
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