结构变异（SVs）是指长度超过50 bp的基因组重排，是影响人类表型的重要遗传变异来源。与易于大规模分型的单核苷酸变异（SNV）相比，SV覆盖更大范围的基因组序列，但受检测技术限制，其在复杂疾病中的作用尚未充分认识；千人基因组、GnomAD等项目虽在约15万人中检出超百万个SVs，却难以与临床表型关联。当前较大变异研究多依赖SNP芯片或外显子组测序推断拷贝数变异（CNV），片段偏大、断点分辨率低且仅覆盖编码区；而WGS可检出小至50 bp、位于编码区和非编码区的SV。全基因组关联研究（GWAS）识别的疾病相关位点多位于非编码区，整合SV-PheWAS与SV-pQTLs分析，有助于优先筛选候选基因并关联遗传发现与治疗开发。
近日，阿斯利康公司研究团队基于467,152例英国生物银行（UKB）受试者的全基因组测序数据，对约160万个SV开展表型全基因组关联分析（PheWAS），覆盖13,322个二分类性状、2,018个数量性状及2,923种血浆蛋白性状。研究显示，蛋白质数量性状位点（pQTL）分析将3,467个SV与1,690种蛋白质相关联，其效应取决于SV类型和位置；在SV-PheWAS中，共检测到28,184个与人类健康结局相关的关联信号；还发现了具有强表型效应的罕见SV。此外，在已知GWAS位点中，32.21%的相关SV与功能基因组区域重叠。总之，该研究强调了SV在人类遗传学中被低估的作用，以及其在推进人类生物学理解和药物发现方面的潜力。
研究团队从467,152名无亲缘关系UKB样本中鉴定出1,604,195个SV，并开展SV-PheWAS。SV以缺失、插入和重复为主，来自欧洲、非洲、东亚等6个祖先群体。其中，93.6%为罕见变异，85.7%长度小于10,000 bp，56.7%小于1,000 bp，难以通过芯片CNV分析检出。Graphtyper分析显示，每样本平均检出15,163个SV。质量评估显示，该SV数据集召回率与精确率较高，且82.25% SV超出既往CNV研究可检测范围。富集分析显示，罕见SV在蛋白质编码序列、功能约束基因、剂量敏感基因以及增强子、5'非翻译区等功能元件中显著富集，在内含子与基因间区显著减少。
图1. SV-PheWAS概述
研究团队基于49,736名UK Biobank参与者的2,923种血浆蛋白数据开展SV-pQTL分析。结果显示，共鉴定出7,077个显著的SV-pQTL，涉及 3,241个SV与1,608种蛋白质；常见SV贡献了绝大多数关联信号，但罕见SV的效应量显著更高；顺式、反式位点的效应量在常见和罕见SV中也呈现不同分布特征。罕见及常见pQTL均富集于蛋白质编码区、启动子与 3'UTR，仅常见pQTL富集于血液活性增强子。
针对编码区的罕见SV进行基因水平聚合分析，识别出223个显著SV-pQTL；编码区顺式缺失大多造成蛋白水平，顺式重复多使蛋白丰度提升，部分重复可产生双向效应。研究团队将蛋白截短SNV与功能丧失型SV联合建模，额外检出95个关联信号，其中49个为编码区顺式信号。
研究团队对UTR、启动子、增强子等非编码功能元件中的罕见SV进行聚合分析，共识别1,484个SV-pQTL；顺式UTR区域的SV大多降低血浆蛋白水平，启动子区缺失与插入产生相反效应，增强子区域SV存在双向调控蛋白丰度作用。滑动窗口分析证实，未注释功能区域的非编码SV同样可影响蛋白丰度。
图2. SV-pQTL分析
为探究SV在疾病中的作用，研究团队基于442,634例个体进行SV-PheWAS，共检出19,303个显著SV-表型关联，其中1,966个SV-二分类性状和17,337个SV-数量性状；剔除高度相关表型后，保留538个二分类、5,789个数量性状SV关联。罕见SV效应更强但关联表型较少，常见SV关联表型更多。在2,236个至少关联一种性状的独特SV中，1,571个（70.3%）与至少一个GWAS SNV存在连锁不平衡，其中1.53%为罕见SV，效应更强。此外，仅4.82%的SV-表型独立关联，66.02%未被标记的PheWAS SV为罕见变异。
约34.9%性状相关SV位于基因组功能区域，254个SV-性状关联位于蛋白质编码区，包括BRCA1、PCSK9、RGL3等已知疾病相关SV；研究还发现KLK15、ALB、VPS13B、PRKAR1B等编码或非编码区SV与肾结石、特应性皮炎等疾病的大量新关联。研究团队进行罕见SV聚合PheWAS，共检出3,290个显著关联信号，其中342个来自蛋白质编码模型；将SV与蛋白质截短变异（PTV）增强分析联合，额外发现306个此前未达显著性的关联，包括78个二分类、228个数量性状。
图3. 变异水平SV-PheWAS
为挖掘关联接蛋白丰度与疾病风险的基因组变异，研究团队将SV-PheWAS与SV-pQTL结果进行整合分析，鉴定出821个疾病相关SV与顺式或反式pQTL重叠；进一步，以顺式SV-pQTL作为暴露变量开展孟德尔随机化分析，共识别出111个蛋白质与二分类性状、719个蛋白质与数量性状的潜在因果关联，包括FURIN与高血压、CTSH与动脉粥样硬化性心脏病等已知及新发现的因果关联。
研究团队在五个祖先人群中进行PheWAS，共检出1,844个单SV显著关联与2,809个罕见SV聚合模型显著关联，部分关联在多祖先人群中共享。接下来，研究团队跨六祖先人群进行荟萃分析，检出大量单独人群分析无法得到的新关联。在SV水平，鉴定出114个与二分类性状的显著关联、389个与数量性状的关联；在罕见SV聚合模型中，鉴定出129个关联，15个二分类性状、114个数量性状相关。
图4. 多祖先荟萃分析
综上，该研究构建了迄今最大人群规模SV-表型关联图谱，系统揭示了SV在人类疾病和血浆蛋白水平中的重要作用。通过整合基因组、表型、蛋白质组与表观基因组数据，研究为既往GWAS位点提供了候选基因与机制解释，并定位了多个可介导疾病风险的蛋白质，为生物标志物与药物靶点发现提供了重要资源。该图谱将推动转化研究，助力人类疾病机制理解与治疗机会的拓展。
参考文献：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01138-4
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