急性肝损伤常由药物过量、毒物或缺血引起，肝脏虽有较强再生能力，但启动修复的代谢变化仍不清楚。2026年10月10日，南京医科大学第一附属医院吕凌、 倪鸣、 徐州医科大学 刘肖肖团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了题为《Phospholipid phosphatase 2 drives liver repair and regeneration after acute liver injury》的研究论文。他们用多时间点多组学、肝细胞特异性基因操作和药物筛选，追踪了APAP诱导急性肝损伤后磷脂代谢变化，并在药物性肝损伤患者样本中验证了PLPP2改变。
研究团队在APAP诱导的小鼠急性肝损伤模型中设置了7个时间点，发现0到48小时以坏死和炎症为主，48小时后进入修复和再生阶段。肝脏磷脂酰乙醇胺也就是PE出现动态代谢重编程，调控PE代谢的磷脂磷酸酶2即PLPP2表达变化与PE水平同步。肝细胞特异性Plpp2缺失让血清ALT和AST更高、坏死面积更大、Ki67阳性细胞更少，过表达Plpp2则减轻损伤并提高致死剂量APAP下的生存率。药物性肝损伤患者肝组织中PLPP2升高，并且PLPP2高表达者Ki67更高、肝酶更低。
在损伤阶段，内质网应激相关转录因子XBP1结合PLPP2启动子并抑制其转录，PE合成不足与内质网应激形成反馈。进入修复阶段后，PLPP2上调增加内质网PE，缓解内质网应激，并推动PE合成继续增加。PE与PEBP1结合后改变其构象，增强PEBP1与GLI1的相互作用，同时削弱ITCH与GLI1的结合，减少GLI1的K48连接多泛素化和蛋白酶体降解，Hedgehog信号得到增强。PE还促进LC3B脂化，提升自噬流，帮助肝细胞修复。
研究团队通过虚拟筛选找到天然化合物HY-110189，它能直接结合PLPP2并增强PLPP2对磷脂酸的去磷酸化活性。在APAP、四氯化碳和缺血再灌注肝损伤模型中，HY-110189减轻坏死、增加Ki67阳性细胞，并改善肝功能，肝细胞Plpp2缺失后这些保护作用消失。乙醇胺作为PE合成前体，补充后也能提高肝脏PE水平、增强自噬并减轻急性肝损伤。PLPP2激动剂和乙醇胺补充为急性肝损伤治疗提供了可继续开发的方向，不过药物组织特异性、给药方案和长期安全性仍需评估。
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