Diabetes | 吴其晶/杨倩倩团队揭示YME1L调控DKD足细胞衰老的新机制|吴其晶|杨倩倩|白蛋白|线粒体|细胞

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）以足细胞进行性损伤和丢失为重要病理特征之一。近年来，大量研究表明，线粒体功能障碍及其所介导的氧化应激在DKD足细胞衰老中发挥关键作用。线粒体受损，不仅可导致能量代谢障碍和活性氧过度积累，还可能进一步破坏细胞内蛋白质质量控制体系，诱发持续性细胞应激并促进足细胞衰老。然而，线粒体蛋白质稳态失衡如何介导应激反应，并进一步驱动足细胞衰老，其具体分子机制尚未得到充分阐明。

近日，淮安市第一人民医院吴其晶副主任医师团队在糖尿病领域期刊Diabetes上发表了题为Mitochondrial YME1L Restrains GRP75-Dependent ISR Activation to Prevent Podocyte Senescence in Diabetic Kidney Disease的研究论文（杨倩倩医师为本研究第一作者及共同通讯作者）。该研究系统揭示了YME1L在DKD足细胞衰老中的关键作用及分子机制，为糖尿病的治疗策略开辟了新视角。

YME1L是一种定位于线粒体内膜的ATP依赖性金属蛋白酶，主要参与线粒体蛋白质质量控制、嵴结构重塑以及线粒体动力学调控。已有研究表明，在多种生物学背景下，YME1L功能异常与氧化磷酸化受损、代谢稳态失衡以及细胞对应激的易感性增加密切相关。然而，其在足细胞中的具体功能及机制尚不明确。

研究团队发现，在db/db以及STZ诱导的糖尿病模型中，足细胞YME1L随着疾病进展进行性下调。肾脏原位注射YME1L腺相关病毒过表达YME1L，能显著减轻小鼠尿微量白蛋白，改善肾小球衰老。随后，该团队构建足细胞特异性YME1L敲除小鼠并诱导糖尿病模型。结果显示，和同窝对照相比，足细胞YME1L的缺失显著加重糖尿病小鼠尿微量白蛋白水平及足细胞衰老。

进一步深入机制揭示，YME1L与线粒体分子伴侣蛋白GRP75相互作用并将其稳定于线粒体内部。糖尿病状态下，YME1L表达减少导致线粒体内GRP75蛋白增多，并转移至细胞质，进而激活整合应激反应（the Integrated Stress Response，ISR），从而促进足细胞衰老。