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在全球范围内，慢性肝病的发病都表现出明显的性别差异。流行病学数据表明，绝经前女性相比同龄男性拥有更强的肝脏保护屏障，病程进展更为缓慢。
科学界普遍将这一效应归因于雌激素对肝脏受体的直接影响，但系统性补充雌激素存在诸多安全隐患，寻找其准确的作用机制和非激素可成药靶点就显得尤为重要。
今日，《细胞》杂志发表上海交通大学医学院附属第六人民医院科研团队论文，研究者们发现，雌激素可通过重塑肠道微环境、选择性富集特定菌群，驱动产生关键保护性代谢物异熊去氧胆酸（isoUDCA），进而激活肝脏内质网胆固醇清除通路，形成对肝脏的保护。
研究者首先对ATLAS代谢组学数据库中6604例健康人和2650例慢性肝病患者数据进行了分析，结果显示，健康女性血清中的内源性次级胆汁酸异熊去氧胆酸比例显著高于男性，而且各类慢性肝病患者中异熊去氧胆酸比例均呈下降趋势。
统计结果表明，血清异熊去氧胆酸水平解释了女性针对慢性肝病高达19.57%的天然保护效应，并在独立外部队列得到了验证。
异熊去氧胆酸属于肠道菌群产生的次级胆汁酸。研究者们搜集了来自15个队列的6000余份人类粪便宏基因组数据，精准定位出一个由6种女性显著富集的肠道菌构成的雌性保护菌群（FPBC），包括Barnesiella intestinihominis、Blautia obeum、Eggerthella lenta、Ruminococcus bromii、Ruminococcus gnavus和Ruminococcus torques。
雌激素可显著激活小鼠小肠黏膜黏蛋白MUC2的表达，为具备黏液聚糖代谢能力的FPBC提供了定殖优势。
分析结果显示，这6种菌株具备完整的代谢通路，可将鹅脱氧胆酸逐步转化合成为异熊去氧胆酸。将FPBC移植给无菌小鼠后，小鼠肠道及门静脉血清中的异熊去氧胆酸水平显著提升。
给雄性慢性肝病小鼠补充FPBC菌群或直接给予异熊去氧胆酸，可有效减少小鼠肝脏脂质沉积、炎症及胶原纤维沉积，显著降低非酒精性脂肪性肝病活动度评分。
机制上，异熊去氧胆酸可作用于肝细胞，促进转录因子SREBP2的核积聚。SREBP2结合并显著上调可溶性甾醇转运蛋白STARD4的表达，高效将过载的胆固醇运送至内质网。在内质网中，关键酶CYP7B1受到底物驱动被激活，加速将蓄积的促炎性毒性氧甾醇转化为保护性胆汁酸，从而解除胆固醇毒性引发的肝细胞损伤。
实验结果显示，一旦敲低Stard4或敲除Cyp7b1，异熊去氧胆酸消除肝脏脂肪变性与抗炎抗纤维化的保护效应随之消失，证实了该通路在异熊去氧胆酸护肝机制中的不可替代性。
该研究为改善肝细胞胆固醇稳态提供了全新的分子靶点，通过补充关键代谢产物异熊去氧胆酸或其产生菌群FPBC，可以在避免干扰内分泌的同时，依赖内源性反馈通路精准清除毒性胆固醇。
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参考资料：
[1]Li, Mengci, et al. "A Microbiome-Bile Acid Axis Mediates Protection from Chronic Liver Disease in Females." Cell, vol. 190, 7 Jan. 2027, pp. 1–17, https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.048.
本文作者丨代丝雨
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