开篇明义，今天聊的鼻脑递送 nose-to-brain和通常理解的intranasal给药是两码事。鼻用药、中枢疾病鼻用药，及依靠直接鼻脑转运的药，不要混为一谈。
一、鼻子连着大脑
鼻脑递送的解剖基础是鼻腔与中枢间的嗅神经、三叉神经相关连接，及神经周围胞外通道，这为部分药物提供绕过血脑屏障的可能。
鼻腔分鼻前庭、呼吸区、嗅区三部分。
呼吸区铺着假复层纤毛柱状上皮，占黏膜约90%，主要功能是加温、加湿、挡灰尘。它下面血管密布，药物在这吸收进入循环叫鼻腔给药，不是鼻脑递送。
嗅区在鼻腔顶部，上鼻甲内侧与鼻中隔上部，面积只有2–12.5平方厘米，占鼻黏膜5～10%，它上面是嗅感觉神经元，树突伸进黏液层，轴突穿过筛板进入嗅球。
这部分才是药物通过鼻子进入脑部的后门儿，而这又有三条分路。
第一条嗅神经胞内通路。药物被嗅感神经元内吞，囊泡沿轴突运输到嗅球，轴突运输速度上限约130毫米/天，在小鼠最快45分钟可到脑内。
第二条是体循环通路。药物经嗅黏膜固有层淋巴管、血管周围间隙、神经周围间隙，汇入蛛网膜下腔脑脊液。
这条路靠对流速度快得多！鼻喷苯妥英后，脑脊液5分钟就达峰。需注意的是，这路引流的脑脊液只占总量不到5%，所以快但流量有限。
第三是三叉神经通路。筛前神经（眼支）和后鼻神经（上颌支）支配呼吸区黏膜，胞体在三叉神经节，投射到脑干三叉神经核。这条路覆盖面积大，是呼吸区也能入脑的解剖基础。
三条路合起来，构成了一个快、少且不稳定的系统。
快的是很多小分子几分钟就能在脑脊液测到；不稳定的是同一份配方，换个人、换个喷法或者赶上一次鼻炎，结果可以差出好几倍。
二、装置决定药物从哪进入
鼻脑递送装置常被当成配套附件，但从开发角度，它直接决定药物沉积的位置、剂量重复性和药物暴露量，换个装置有时相当于改变产品本身。
主流鼻喷泵靠手压产生压力，药液经喷嘴雾化。它剂量精准、成本低、供应链成熟，是大多数仿制药和改良型新药的默认选择。
但鼻喷的首要目标是局部沉积和系统吸收，喷到鼻腔前中部、黏膜面积大、血管丰富的地方，吸收最好；但顶部2平方厘米不在设计目标里，传统喷雾泵只有约5%药物到达上鼻道。
改变游戏规则的是用推进剂代替手推，代表是Impel Pharmaceuticals开发的POD（Precision Olfactory Delivery），用氢氟烷推进剂把药液或粉末以窄羽流打向上鼻道。
人体研究发现， 这类装置可以把嗅区沉积做到45%，这是行业实质的一次进步。 上市产品Trudhesa，双氢麦角胺鼻喷2021年9月获FDA批准用于偏头痛急性治疗。
另外的办法是患者用嘴含住吹嘴呼气，软腭被动闭合，封闭鼻咽通道，气流只能从鼻腔前部进入、经另一侧鼻腔流出，在鼻咽部形成闭合环路。药物被气流带着沉积在上鼻道，不落进咽部或肺。
代表产品Onzetra Xsail，舒马曲坦干粉。它的优势是沉积重复性好，PK更稳定。但需要患者配合，脑部疾病患者的特点是 认知障碍、运动障碍、急性发作 ，很难淡定完成吹嘴、屏气、呼气、同时按下按钮这一套动作。
其它的办法包括更复杂的定位和导向技术。
Aptar的Cartridge Pump带一个贴住鼻中隔的导向结构，让喷口方向可重复；磁场导航， 加磁场并优化粒径与喷射角后，嗅区沉积提升了65倍，但需外部设备、患者固定姿势、要每一批颗粒的磁响应一致；超声与微泡可以暂时把血脑屏障打开，配合鼻喷把药推进目标脑区，但存在组织损伤风险。
还有一批新平台在排队，SipNose、Kolibri无推进剂液体吸入器、Quattrii干粉等。它们都在解决怎样在无患者配合下，把药送到鼻顶部。
三、制剂也是很重要
制剂路线大体分溶液、凝胶和干粉三类，纳米载体勉强也算。
溶液是默认选项，工艺成熟、成本低、喷雾粒径可控；缺点是纤毛不停摆动，15～30分钟后就把溶液清理干净了。
凝胶算溶液的改良。提高黏度、延长滞留，脑内浓度显著高于溶液。还有进一步的条件凝胶版本，温敏凝胶室温是液体，碰到32度的鼻黏膜就胶凝；离子、pH响应也是同一思路。
凝胶的问题是黏度和雾化矛盾，太稠喷不成雾，太稀就成了溶液！
干粉是另一条路，它稳定性好、不需冷链、起效更快。但它对装置的要求更高，沉积重复性高度依赖患者的呼吸配合。
最后是纳米载体，它包括脂质体、纳米乳、聚合物颗粒和细胞外囊泡，但“纳米”是结构特征，不能直接等同于入脑优势。一句话就是在论文里一次没输过，在临床上一次没赢过！
四、验证平台，非常难！
先说动物试验，鼻结构的跨物种差异太大，单纯按体重或体表面积换算剂量不靠谱。
鼻内给药在小鼠脑内的暴露比人高两个数量级，这就不是要谨慎外推可以解决的，这个说明在小鼠和人几乎没关系。
所以动物试验不好搞！
建立鼻内沉积、完整药物暴露、靶点结合或药效、临床结局之间的联系，动物到人差两个数量级，这个鸿沟可行的方向是CFD沉积 + PBPK转运 + 人体影像校准三件套。
装置换代、配方调整、批次放大及供应商变化，都要证明不会影响关键参数。
在监管角度，鼻脑递送尚缺少监管评价框架， EMA与FDA目前都没有专项指南， EMA 2024年修订的吸入与鼻用药品质量指南（EMA/CHMP/20607/2024）也只是提及，而非要求。
所以在这个没有标准规则的领域，开发产品最理性的选择是做容易批的。
于是都去做急救、偏头痛、麻醉前给药，这些终点客观、周期短、装置成熟、监管熟悉的药物，但是神经退行性疾病却没人想做。
五、商业机会分析
摊开看 已获批鼻用中枢管线，会发现两端拥挤，中间空。
一端是急救与偏头痛，另一端是早期探索项目；中间那段能改变疾病进程、又有可批路径的地带，几乎是空的。
舒马曲坦、佐米曲普坦、咪达唑仑、地西泮这些分子鼻喷后，主要经鼻腔丰富的血管床吸收入血，再跨血脑屏障起效。鼻喷在这里是快和不用打针，不是绕过屏障。
真正以嗅区递送为目的的是Onzetra Xsail和Trudhesa这一类，而它们选的适应症仍是偏头痛。
但有几个趋势可以看到。
首先是项目数在涨，鼻用项目2019到2024年近乎翻倍，增量主要来自临床前阶段。这说明兴趣是真的，转化还没发生。
二是销售额在涨，鼻用药物过去五年有7% CAGR，主力是急救、过敏、降钙素、GLP-1这类系统吸收产品。
国内这个领域还没有有实力的人出现，还在装置靠进口、制剂在跟进、评价方法刚起步的阶段。
胖猫觉得后面有三个方向值得看：
急救与高活性小分子。癫痫、过敏等产品装置成熟、终点客观、监管熟悉。未来 2–3 年，这个方向还会出新产品，而且大概率是 505(b)(2) / 2.2 类改良新药。
代谢与多肽。 胰岛素、GLP-1、神经生长因子，这些是给药路径等改良。
生物制品与基因治疗。 siRNA、AAV、单抗，这些的想象空间最大，验证成本最高，而且科技含量最猛，这里不要想着有上市产品，但绝对是BD交易最活跃的地方。
欢迎各路英雄豪杰，读者老爷加入胖猫的知识星球，一起学习成长～
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