双轴系统！郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）发文：胃癌潜在治疗靶点及生物标志物|免疫|新适应症|治疗|粒细胞|肿瘤医院|胃癌|靶点

10月20日，郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院）研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Neutrophil–epithelial niches arrest B-cell maturation in dysfunctional tertiary lymphoid structures of gastric cancer neoadjuvant immunochemotherapy”，本研究中，研究人员发现了一种决定命运的TLS亚型，其中免疫应答差异性的生发中心和浆细胞分化轨迹在此展开。中性粒细胞通过两条相互协同的抑制通路发挥作用：一种依赖接触的TRAIL-caspase-8-RIP1裂解通路，另一种是EGR1-DGUOK-尿酸代谢应激轴，两者均靶向B细胞的NF-κB许可过程；而邻近的ATF4驱动的上皮细胞则通过丝氨酸和嘌呤竞争进一步加剧了这一阻断。将此机制转化为适用于整体转录组分析的双轴框架，三种TLS免疫生态原型可对免疫治疗应答进行分层，其中TLS应答指数的表现优于单纯丰度指标，并在超过1100名患者中持续预测生存结局。在胃癌的新辅助免疫化疗中，TLS功能由B细胞依赖NF-κB的成熟过程以及周围的中性粒细胞-上皮微环境所调控。这解释了为何仅凭TLS的数量无法准确预测治疗获益，并提示中性粒细胞-上皮围TLS微环境可作为潜在的治疗靶点和生物标志物层。

局部进展期胃/胃食管结合部腺癌围手术期免疫治疗应答异质性与三级淋巴结构相关生物标志物研究进展

IEA分组显示出不同的免疫特征：功能性的TLS富含Tfh细胞、记忆B细胞和浆细胞、活化的记忆性CD4+ T细胞以及M1型巨噬细胞；功能失调的TLS则表现出γδ T细胞和中性粒细胞的聚集；被肿瘤排除的TLS则相对免疫活性较低。功能性TLS的特征在不同胃癌队列中保持一致。在PRJEB25780的TLS高表达肿瘤中，应答者（n=11）表现出Tfh-B轴的激活及支持成熟的相关程序，而非应答者（n=24）则呈现出与模块2（PGA3、PGC）重叠的主细胞样程序、具有抑制作用的中性粒细胞/成纤维细胞微环境（PDGFRA、POSTN），以及黏液保护程序（MUC6、TFF1）。这三种耐药程序在原始TLS高表达亚组（n=35）中，当保留双向富集方向时，经BH校正后的p值均小于0.05。这些趋势在其他分组方式下也保持一致。采用固定绝对阈值分组（n=44）时，调整后p值为0.067–0.070，达到原始探索性阈值0.1但未达0.05；基于百分位数分组（n=24）时，调整后p值为0.107–0.226。

双轴TLS框架可捕捉反应模式及连续评分与生存关联

胃癌中的TLS免疫生态原型及其探索性临床关联

结论

总之，本研究支持一种模型：TLS功能是一种受微环境印记和B细胞成熟调控的状态，其状态由成纤维细胞介导的支持性程序与中性粒细胞或肿瘤来源的抑制性程序之间的平衡所决定。两条中性粒细胞通路共同作用于NF-κB，结合ATF4相关的上皮代谢程序，为重塑功能失调的TLS以实现有效的抗肿瘤体液免疫提供了可验证的干预靶点。IEA框架将这一空间生态学逻辑转化为适用于整体转录组分析的双轴系统，从而超越了单纯TLS丰度的局限，实现了从空间发现到临床分层的桥梁。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/10/e016301-40

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