肠道病毒 A71 （ EV-A71 ）和柯萨奇病毒 A16 （ CV-A16 ）是导致重症手足口病（ HFMD ）的主要病原体，每年在亚太地区造成数百万儿童感染，其引发的中枢神经系统并发症可致严重儿童死亡。尽管灭活 EV-A71 疫苗已投入使用，但对于已感染患儿，临床上仍缺乏特异性抗病毒药物，仅有支持性治疗手段。 SCARB2 是 EV-A71 、 CV-A16 等 A 组肠道病毒的关键脱壳受体，十多年来，基于 SCARB2 开发的细胞外可溶性诱饵受体 仍 无法 有效 阻断病毒感染，成为肠道病毒抗病毒研发领域未解的 " 诱饵悖论 " 。
2026年10月13日，吉林大学第一医院魏伟教授团队在《PLOS Pathogens》杂志发表了题为“Intracellular SCARB2 Mimicry Overcomes Decoy Failure to Broadly Inhibit Enteroviruses”的研究论文，首次报道了一种基于SCARB2受体设计的细胞穿透型模拟肽RMP(R8)，可在体外和体内高效、广谱抑制多种肠道病毒，并首次提出"细胞内受体模拟"（Intracellular Receptor Mimicry）这一新抗病毒策略。
在该研究中，团队基于已解析的SCARB2–EV-A71复合物结构（SCARB2通过其α5和α7螺旋与病毒衣壳VP1 GH环、VP2 EF环发生特异性相互作用），精确选取了SCARB2的最小VP2结合结构域（W146–K166，21个氨基酸），并将其与经典的八精氨酸（R8）细胞穿透肽融合，构建了可高效进入细胞的双功能模拟肽RMP(R8)。该设计最初源于PROTAC样的构想（连接VHL识别基序招募泛素连接酶），但研究发现，仅需将受体模拟核心递送至细胞内，即可独立产生强效抗病毒活性，无需依赖泛素-蛋白酶体系统。R8赋予肽跨膜能力，使其能够进入细胞质及内体/溶酶体区室——这正是病毒脱壳的关键"战场"，从而在病毒最脆弱的阶段实现精准拦截。
研究显示，RMP(R8)对EV-A71表现出极强的抗病毒活性，选择性指数（SI）超过2003。尤为重要的是，RMP(R8)具有出色的广谱性：不仅能抑制多种EV-A71临床分离株（如CC063、CC103），还可强效抑制同为SCARB2依赖的CV-A16，并在肠道细胞（HT-29、SNU-C5）与神经细胞（T98G）等生理相关靶细胞中均发挥显著抑制作用；其对SCARB2依赖的CV-A7和CV-A14同样具有保护效果，展现出对SCARB2依赖型肠道病毒的全谱系抑制能力。
更为重要的是，在致死性新生ICR小鼠感染模型中，RMP(R8)展现出较为理想的体内保护效果。针对神经毒力型EV-A71（CC063株），预防性给药组幼鼠存活率达100%（对照组0%存活）；即便在感染后24小时才单次给药的治疗性方案下，RMP(R8)仍能显著提高存活率并保护脑、后肢肌、肺、脊髓、心肌等靶器官免于病变。在CV-A16致死性感染模型中，RMP(R8)同样显著延长幼鼠存活时间，并大幅降低各靶器官中的病毒载量，显示出跨病毒种类的广谱保护效力。
该研究首次将受体衍生分子的作用靶点从细胞外转移至细胞内，确立了"细胞内受体模拟"这一具有范式革新意义的抗病毒策略：对于受体作用发生于细胞内区室、或以非经典方式结合的病毒，仅需改变受体片段的递送时空，即可将传统意义上的"不可成药"靶点转化为有效的治疗切入点。RMP(R8)兼具水溶性好、安全性高、广谱、耐药屏障高等多重优势，为重症手足口病的针对性治疗提供了极具前景的候选分子；这一策略亦可推广至其他依赖内体受体或细胞内脱壳的病毒，为应对高变异非囊膜病毒提供了可推广的技术路径。
吉林大学 第一医院 魏伟教授为该论文的 独立 通讯作者 。吉林大学 王士金 博士为第一作者。 浙江大学于晓方教授、吉林大学郭浩然教授等对本课题的完成提供了大力支持。 本研究获得了国家科技重大专项等项目支持。
论文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014699
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