卡内基梅隆大学计算机科学学院、匹兹堡大学医学院和华盛顿大学的研究人员为阿尔茨海默病的研究提供了新的线索，这可能为治疗指明新方向。
在发表于《科学》的一篇论文中，来自计算机科学学院雷与斯蒂芬妮·莱恩计算生物学系、匹兹堡大学神经生物学系及合作机构的研究人员表明，在阿尔茨海默病患者的部分脑细胞中，三维基因组结构的组织方式有所不同，揭示了这种疾病生物学中一个此前未被充分研究的层面。
该研究团队将基因组折叠与阿尔茨海默病中的基因活动和脑组织结构联系起来。团队靠的是单细胞技术、脑组织空间映射以及一种新的深度学习模型。
“阿尔茨海默病无法逐层理解，”带领并指导了这项研究的Ray and Stephanie Lane计算生物学讲席教授Jian Ma说。
“基因组的三维结构是一个基本的调控层，有助于将DNA序列与基因活动联系起来。通过整合基因组折叠、细胞状态和组织背景，我们可以不再停留在对疾病相关变化的罗列，进而理解它们如何相互关联，以及下一步该验证哪些机制。”
病变组织的多尺度视图
为了构建这种多尺度视图，研究人员分析了前额叶皮层的遗体组织。前额叶皮层位于大脑前部。这些组织来自阿尔茨海默病患者和未患病个体，他们参与了一项长期痴呆症研究，并在身后将大脑捐献用于科学研究。
该团队使用了GAGE-seq技术，该技术能够在同一细胞中测量基因表达和三维基因组互作。他们还将这些测量结果与完整组织的空间转录组图谱进行了整合。这些互补数据共同使研究人员能够将三维基因组组织与基因调控联系起来，并把与疾病相关的分子和细胞变化放到更广泛的组织背景下来理解。
“我们的研究代表了在理解阿尔茨海默病中出错机制方面的重大进展，”匹兹堡大学神经生物学系神经生物学助理教授Hansruedi Mathys说，他负责领导了该研究中匹兹堡大学承担的部分。
“我们知道阿尔茨海默病的经典标志——淀粉样蛋白斑块和tau缠结的积累——但我们的结果证明，高阶染色质改变也是该疾病相关分子病理的一部分，这种疾病目前影响着700万美国人，而且这个数字还在不断增长。”
AI模型预测基因组折叠
Hicformer是一项关键的计算突破，这是一种AI模型，它结合了DNA序列、基因组折叠的全局特征和局部3D接触图谱，来预测不同类型细胞中的基因活性。共同领导这项研究的计算生物学博士生吕欣悦将Hicformer描述为一个计算实验平台，用来探究基因组折叠的改变如何影响基因活性。
“在同一细胞中同时测量基因活性和基因组折叠，让我们能直接把染色体结构和疾病相关的基因程序联系起来，”共同领导这项研究的计算生物学系项目科学家张阳说。
“在几种脑细胞中，这种配对观察揭示了阿尔茨海默病中3D基因组重组的一致特征，并帮助我们筛选出优先研究的调控区域，供未来机制研究和治疗研究使用。”
基因组重组的迹象
研究人员发现，在阿尔茨海默病患者的细胞中，基因组中被称为“隔室”的大片活跃区域和不活跃区域的分隔变得不那么清晰，研究团队将这种模式称为“隔室交融增多”。多种脑细胞表现为短距离接触减少、长距离接触增多，而隔室交融程度越高，整体基因活性越低。
基因与附近调控元件之间的接触也减弱了，这些元件有助于控制基因活性，而一些中距离接触则有所加强。这些结构改变与神经元和突触相关程序的减弱、代谢和应激反应的改变以及小胶质细胞中与衰老相关的程序有关。
通过在全脑组织中映射这些变化，研究人员发现基因组的这种重组与基因活性的变化以及脑细胞排列方式的变化有关。这些发现表明三维基因组组织是阿尔茨海默病生物学的一个重要层面，并为未来的实验提供了一个框架，以确定哪些基因组结构变化直接导致了该疾病，以及它们是否有助于发现新的治疗靶点。
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