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Introduction
膝关节骨性关节炎（KOA）是骨关节炎中的一种慢性退行性关节疾病，常导致关节疼痛、僵硬和功能障碍。KOA显著影响患者的生活质量，全球患病率为4711.84/10万人。KOA的主要特点是关节软骨的破坏和整个关节的其他病理改变。
生活方式与许多慢性疾病有关，从病因学角度来看，遗传因素起着重要作用。然而，从个体的防病角度来看，食物摄入更为重要，因为它是可以控制的。由于传统的中国饮食文化，患者对与症状管理、恢复促进和疾病预防相关的食物摄入建议的需求增加，豆类（而非总纤维）的摄入已被证明与全膝关节置换术风险呈负相关，西方饮食模式与放射学和症状性KOA呈正相关。食物摄入管理已被用于改善多种疾病的功能，不良反应很少。然而，关于摄食量和KOA的信息缺失。因此，探讨摄食量与KOA的可靠内在联系尤为重要。
本研究通过孟德尔随机化（MR）结合代谢组学研究食物摄入与KOA的因果关系，通过MR结合多数据集测序检测血浆中KOA的潜在靶点，验证该潜在靶点在体内的表达，并通过分子对接确定了食物摄入中强效小分子与潜在靶标之间的相互作用位点。本文希望给KOA患者提供关于食物摄入的建议，并为开发无副作用的食源性药物提供理论基础。
Results and Discussion
谷物摄入量与KOA呈负相关
共纳入了16种食物摄入数据集，分别为谷物摄入量、咖啡摄入量、酒精摄入频率、茶摄入量、牛肉摄入量、熟食蔬菜摄入量、羔羊/羊肉摄入量、猪肉摄入量、家禽摄入量、沙拉/生蔬菜摄入量、食物中添加的盐、汽水摄入量、新鲜水果摄入量、对虾摄入量、豆腐摄入量、和面包摄入量。结果表明，KOA与谷物摄入量（OR＝0.48；95%置信区间（CI）0.35～0.68；P＝1.98×10-5）呈负相关，与茶摄入量（OR＝1.39；95% CI 1.04～1.86；P＝0.026）、酒精摄入频率（OR＝1.28；95% CI 1.11～1.50；P＝0.00098）、咖啡摄入量（OR＝2.37；95% CI 1.83～3.07；P＝6.43×10-11）、熟菜摄入量（OR＝2.57；95% CI 1.21～5.46；P＝4.11×10-8）、猪肉摄入量（OR＝2.64；95% CI 1.01～6.92；P＝0.0048）、食物中添加盐（OR＝1.24；95% CI 1.03～1.25；P＝0.023）呈正相关。
SPOCK2与KOA呈现负向因果关系
MR分析发现血浆中SPOCK2蛋白与KOA的具有因果关系。具体而言，SPOCK2增加（OR＝0.84；95% CI，0.77～0.92；P＝5.52×10-5），KOA风险降低。
通过整合多个转录组测序数据集进行分析（图3A），结果显示与KOA组相比，对照组SPOCK2表达明显升高，差异有统计学意义（P＝0.0285）（图3B）。构建前交叉韧带断裂大鼠模型，并进行HE染色和免疫荧光（P＝0.0395）（图3C），这些观察结果与转录组学结果一致。
不同谷物中共表达小分子的鉴定
代谢组学分析六种谷物，即小米、薏米、荞麦、藜麦、燕麦和高粱。6种谷物中均检测到7种共表达的小分子，即鸟苷、L-谷氨酸、甲基丙二酸、磷酸、精胺、蔗糖和琥珀酸（图4）。
谷物摄入可能通过结合SPOCK2负性调节KOA
分子对接是一种用于预测两个分子（通常是小分子配体和靶受体）最佳相互作用的计算方法，可用于模拟与小分子相互作用的蛋白质，以模拟是否以及如何与给定的蛋白质结合。为了研究谷物摄入是否与SPOCK2结合从而干预KOA，通过分子对接模拟了7种谷物小分子与SPOCK2的结合，并试图给出特异性结合位点。UniProt获得了SPOCK2（Q92563）的3D结构（图5A）。随后获得结合位点，SPOCK2在CYS-281、ASP-206和ASP-203结合鸟苷（图5B）,在ARG-212、ASP-209、ARG-308处的结合L-谷氨酸（图5C），在ARG-308和SER-288处结合甲基丙二酸（图5D），在ARG-308和SER-288处结合磷酸（图5E），在ASP-203和THR-198处结合精胺（图5F），在ARG-210、CYS-281、VAL-280、GLU-279和TYR-278处结合蔗糖（图5G），以及在ARG-308和GLY-201处结合琥珀酸（图5H）。
Conclusion
结果表明，谷物摄入量与KOA呈负相关关系。SPOCK2作为KOA的潜在药物靶点，SPOCK2的表达与KOA呈负相关。SPOCK2能有效地与7个共表达的谷物小分子结合。因此，建议SPOCK2可能是KOA谷物摄入的一个新的潜在靶点。本研究将为KOA患者提供临床饮食指导，为开发新型、无副作用的KOA食源性药物提供理论依据。
一
李二亮，男，西安交通大学医学博士，主要研究方向为骨性关节炎机制研究与治疗；天然植物和食物摄入在抑制骨性关节炎软骨细胞衰老中的作用机制。目前参与国家自然科学基金、陕西省杰出青年科学基金等多项课题，在国内外期刊公开发表学术论文20余篇，其中SCI收录17篇，其中第一或共一作者论文10篇，授权专利3件，担任国内外多个期刊青年编辑及审稿人。
许鹏，男，一级主任医师，博士，西安市红会医院副院长，西安市红会医院关节病医院院长、西安交通大学博士研究生导师、国务院政府津贴专家。主要从事骨性关节炎相关疾病的临床诊疗及发病机制研究、膝髋人工关节置换术的临床应用。近年来主要承担及负责中美及中德、中韩国际合作项目、国家自然科学基金项目、中国博士后科研基金项目及省部级项目十余项。发表论文210余篇，其中SCI收录110余篇，出版学术专著1部，副主编西安交通大学研究生教材1部，参编参译著作8部。研究成果获陕西省科学技术一等奖、二等奖、三等奖各1项，陕西高等学校科学技术一等奖2项、二等奖1项，西安市科学技术二等奖、三等奖各1项。
SPOCK2, a novel potential target for cereal intake in knee osteoarthritis
Erliang Lia,b, Jin Sunc, Haishi Zhenga,b, Jiachen Wanga,b, Peng Xua,b,*
a Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710000, China
b Department of Joint Surgery, Honghui Hospital, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710000, China
c Department of Orthopaedics, the Tangdu Hospital of Air Force Military Medical University, Xi’an 710000, China
*Corresponding author.
Abstract
Lifestyle is related to many chronic diseases, such as knee osteoarthritis (KOA). Food intake is important because it can be controlled. However, the causal relationship of food intake and KOA still remain unclear. To identify the relationship between food intake and KOA and to screen relevant targets. First, we performed two-sample Mendelian randomization (MR) analysis. A total of 16 kinds of food intake datasets were included, the inverse variance-weighted analysis showed that the KOA was negatively correlated with cereal intake (odds ratio (OR) 0.48; 95% CI 0.35–0.68; P = 1.98 × 10−5). Second, potential drug targets of KOA in plasma were explored, secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC, or osteonectin), SPARC, Cwcv, and Kazal-like domains proteoglycan 2 (SPOCK2) as the causal protein for plasma with KOA, and increased SPOCK2 (OR 0.84; 95% CI 0.77–0.92; P = 5.52 × 10−5), decreased the risk of KOA. Integrated transcriptomic analysis (P = 0.0285) and in vivo (P = 0.0395) showed consistent results. Finally, by metabolomics analysis and molecular docking, seven co-expressed small molecules were detected in cereal and were bound to SPOCK2. Our findings indicate the cereal intake was negatively correlated with KOA, and support the SPOCK2 as a novel potential target for cereal intake in KOA. Our study will provide a clinical dietary guidance for KOA patients and a theoretical basis for the development of novel, side-effect-free drugs for KOA.
Reference:
LI E L, SUN J, ZHENG H S, et al. SPOCK2, a novel potential target for cereal intake in knee osteoarthritis[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(9): 9250212. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250212.
本文编译内容由作者提供
编辑：梁安琪；责任编辑：孙勇
封面图片：摄图网
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